溶出度是指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。它是一種模擬藥物在體內(nèi)崩解、溶解的體外簡(jiǎn)易的試驗(yàn)方法,由于其與藥物的生物利用度之間存在一定的相關(guān)性而受到人們的廣泛關(guān)注,現(xiàn)已成為固體制劑質(zhì)量控制的一個(gè)重要指標(biāo)。溶出度檢查與其他檢查項(xiàng)目相比存在一定的特殊性,一般檢查項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法和結(jié)果判斷都有較為明確的規(guī)定,而溶出度檢查中可改變因素較多,且結(jié)果的限度規(guī)定較為靈活。本文將《中G藥典》2000 年版[ 1 ]及其2002 年增補(bǔ)本[ 2 ] (以下簡(jiǎn)稱藥典及其增補(bǔ)本) 中有關(guān)溶出度測(cè)定的一些因素選擇進(jìn)行對(duì)比,以便在溶出度檢查中合理的選擇測(cè)定條件,更好地發(fā)揮溶出度在藥品質(zhì)量控制中的作用。
1 　藥典及其增補(bǔ)本中溶出度測(cè)定情況比較
1. 1 　片劑情況比較
在藥典及其增補(bǔ)本中檢查溶出度的片劑品種有161 個(gè)(柳氮磺吡啶片為腸溶糖衣片,其溶出度檢查未計(jì)算在內(nèi)) 。藥典[ 1 ]附錄收載的溶出度檢查方法有3 種,每種方法又有溶劑種類及其用量、轉(zhuǎn)速、取樣時(shí)間、限度規(guī)定等可供選擇的因素,此外,片劑根據(jù)性狀有普通片和包衣片之分,包衣片有可分為糖衣片和薄膜衣片?，F(xiàn)將各因素涉及的品種情況進(jìn)行比較,結(jié)果見表1 、表2 。
1. 2 　膠囊情況比較

在藥典及其增補(bǔ)本中檢查溶出度的膠囊劑有41 個(gè)品種。具體情況見表3 。

1. 3 　溶出度測(cè)定時(shí)溶劑的選擇
藥典及其增補(bǔ)本中溶出度測(cè)定所選擇的溶劑主要是稀鹽酸溶液或水,兩者分別約占溶出度測(cè)定總數(shù)的46. 3 %和
28. 6 % ,采用緩沖溶液作為溶出介質(zhì)的約14. 8 %,在介質(zhì)中加入表面活性劑的約占4. 9 % ,其他的就是根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇了適宜的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出度檢查。

1. 4 　溶出度檢查中溶出液的測(cè)定方法有的應(yīng)用了與含量測(cè)定相同的方法,而大多數(shù)品種采用的是不同的測(cè)定方法。溶出度測(cè)定中主要應(yīng)用了對(duì)照品比較法(約占34. 1 %) ,吸收系數(shù)法(約占28. 7 %) ,另外應(yīng)用較多的有高效液相色譜法(約5. 4 %) ,自身對(duì)照法(約5. 9 %) 。

2 　討論
2. 1 　溶出度檢查作為固體制劑質(zhì)量控制的一個(gè)重要指標(biāo),尤其對(duì)于難溶性藥物以及劑量小、藥效強(qiáng)、副作用大的藥物顯得更為重要,所以在藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草及制定時(shí),就溶出度檢查的各個(gè)因素如方法、轉(zhuǎn)速、溶劑等一般都進(jìn)行了優(yōu)化選擇,**后選擇的多是每個(gè)藥物較適宜的檢驗(yàn)條件。如卡馬西平在水中幾乎不溶,其溶出度檢查片劑和膠囊劑分別照溶出度測(cè)定法第二法和**法檢查,兩者選擇的條件都是稀鹽酸溶液1000 ml ,轉(zhuǎn)速為150 rpm/ min ,經(jīng)60 min 取樣,限度為標(biāo)示量的65 % ,其轉(zhuǎn)速之快、限度之低是溶出度檢查中少見的。根據(jù)單個(gè)藥物優(yōu)化得到的測(cè)定條件也就保證了各個(gè)藥物**大可能地能達(dá)到要求,但有時(shí)簡(jiǎn)單地采取增高轉(zhuǎn)速或延長(zhǎng)時(shí)間的方法并不可取,應(yīng)從工藝和輔料選擇上尋找原因,甚**可考慮應(yīng)用新技術(shù)進(jìn)行劑型改造。
2. 2 　藥物片劑或膠囊劑經(jīng)口服后須經(jīng)過(guò)崩解、溶解過(guò)程才能被機(jī)體吸收利用,溶出度測(cè)定較崩解時(shí)限檢查向吸收過(guò)程前進(jìn)了一步,但仍然需要經(jīng)過(guò)崩解過(guò)程。片劑根據(jù)其性狀的不同崩解時(shí)限規(guī)定有所區(qū)別,通常情況下普通片、薄膜衣片和糖衣片分別要求在15 ,30 和60 min 內(nèi)全部崩解。從表2中可以看出在溶出度檢查取樣時(shí)間的選擇上片劑性狀的差異沒有得到充分體現(xiàn),普通片45 min 及其以上時(shí)間取樣的約占45 % ,在普通片和包衣片并存時(shí),只有鹽酸四環(huán)素片規(guī)定僅糖衣片檢查溶出度和鹽酸肼屈嗪片規(guī)定普通片30 分鐘、糖衣片60 min 取樣外,其余的都沒有加以區(qū)分。藥典規(guī)定檢查溶出度的制劑不再進(jìn)行崩解時(shí)限的檢查,在藥物的質(zhì)量控制中兩者之間存在一定的聯(lián)系,雖然溶出度測(cè)定在一定程度上取決于藥物的溶解性能,但如何體現(xiàn)劑型的特點(diǎn)也應(yīng)有所考慮。另外,鹽酸地爾硫芏卓片、格列齊特片和頭孢呋辛酯片及其膠囊采用了兩點(diǎn)取樣,規(guī)定了各自的限度要求,使溶出的速度和程度得到了充分體現(xiàn),其方法值得借鑒。
2. 3 　膠囊劑的溶出度檢查有16 個(gè)品種選擇了溶出度測(cè)定第二法,2 個(gè)品種選擇了第三法。在第二法中有如下描述“用于膠囊劑測(cè)定時(shí),如膠囊上浮,可用一小段耐腐蝕的金屬線輕繞于膠囊外殼或裝入沉降籃”,shou先沉降籃的制作材料和制作規(guī)格都有具體的要求,而對(duì)金屬線輕繞于膠囊外殼時(shí)如何控制難以取得一致;其次,在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),膠囊劑不作固定時(shí)投入溶液中總是上浮的,溶出度檢查時(shí)是否加以固定處理的要求比較靈活,我們的做法是一般不作固定直接測(cè)定,當(dāng)遇到測(cè)定結(jié)果不符合規(guī)定時(shí)再裝入沉降籃進(jìn)行測(cè)定。
2. 4 　藥典中溶出度檢查的202 個(gè)品種,有25 個(gè)應(yīng)用了自身對(duì)照法,且全部是抗生素制劑,測(cè)定的結(jié)果是藥物的“相對(duì)“溶出量,而非藥物的”**“溶出量。溶出度檢查的是藥物溶出的速度和程度,是考察藥物制劑的處方、生產(chǎn)工藝等對(duì)藥物溶出的影響,同時(shí)采用自身對(duì)照法也在一定程度上消除了輔料對(duì)測(cè)定的干擾。溶出度測(cè)定中自身對(duì)照法的應(yīng)用,仍存在一定的爭(zhēng)議[ 3 ] ,其焦點(diǎn)主要在于如何反映藥物的溶出量,以及當(dāng)含量測(cè)定方法缺乏專屬性(如微生物檢定法) 時(shí)溶出度測(cè)定的專屬性可以提示藥物可能存在的質(zhì)量問(wèn)題,但作為一種檢驗(yàn)方法尤其在對(duì)照品缺少時(shí)自身對(duì)照法有一定的應(yīng)用價(jià)值。
綜上所述,溶出度檢查作為藥品質(zhì)量控制組成部分,對(duì)藥物制劑輔料的選擇、制劑工藝的優(yōu)化等起到了重要的指導(dǎo)作用,本文就其測(cè)定條件選擇的幾個(gè)方面進(jìn)行討論,旨在更好地發(fā)揮溶出度檢查在質(zhì)量控制中的作用,保證藥物的有效性。
參　考　文　獻(xiàn)
1 　中G藥典[ S]. 2000 年版. 附錄75
2 　中G藥典. 2000. 2002 增補(bǔ)本. 二部[ S]修訂附錄. 113
3 　俞永進(jìn). 淺談溶出度自身對(duì)照法的優(yōu)劣[J ]. 中G藥事. 2000. 14 (1) :46(2003203231 收稿)