一、片劑的常用輔料介紹
片劑的生產(chǎn)過程中常用輔料分成如下四大類：填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑及助流劑，需要用哪些輔料是由藥物原料的物理化學(xué)性質(zhì)及工藝需要決定的。
（一）填充劑也叫稀釋劑
稀釋劑(或稱為填充劑，F(xiàn)il1ers)的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片；常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機(jī)鹽類等；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?，將無法制成片劑，因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。 　　
介紹一下常用填充劑的結(jié)構(gòu)和性能
一、淀粉 ：比較常用的是玉米淀粉，它的性質(zhì)非常穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，價格也比較便宜，吸濕性小、外觀色澤好，其缺點是可壓性及流動性差，在實際生產(chǎn)中，常與可壓性較好的糖粉、糊精混合使用，這是因為淀粉的可壓性較差，若單獨使用，會使壓出的藥片過于松散。 　　
二、 糖粉：糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點在于粘合力強，可用來增加片劑的硬度，并使片劑的表面光滑美觀，其缺點在于吸濕性較強，長期貯存，會使片劑的硬度過大，崩解或溶出困難，除口含片或可溶性片劑外，一般不單獨使用，常與糊精、淀粉配合使用。 　　
三、糊精：糊精是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，其化學(xué)式為(C6H10O5)n·XH2O，其水溶物約為80%，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。習(xí)慣上亦稱其為為高糊(高粘度糊精)，即具有較強的粘結(jié)性，使用不當(dāng)會使片面出現(xiàn)麻點、水印或造成片劑崩解或溶出遲緩；同理，在含量測定時如果不充分粉碎提取，將會影響測定結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，所以，很少單獨大量使用糊精作為填充劑，常與糖粉、淀粉配合使用。但由于糊精釋放性能不良，影響生物利用度，而逐漸被淘汰。 　　
四、乳糖：乳糖是一種優(yōu)良的片劑填充劑，由牛乳清中提取制得，在G外應(yīng)用非常廣泛，但因價格較貴，在G內(nèi)應(yīng)用的不多。常用含有一分子水的結(jié)晶乳糖(即α-含水乳糖)，無吸濕性，可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起化學(xué)反應(yīng)，壓成的藥片光潔美觀；由噴霧干燥法制得的乳糖為非結(jié)晶乳糖，其流動性、可壓性良好，可供粉末直接壓片使用。乳糖作為稀釋劑釋放速度立項，壓片壓力對其硬度造成的影響較小，乳糖比蔗糖的吸濕性小，是較為理想的片劑輔料，因此得到廣泛應(yīng)用，但價格略貴。 　　
五、可壓性淀粉：亦稱為預(yù)膠化淀粉(Pregelatinized starch)，是新型的藥用輔料，英、美、日及中G藥典皆已收載，我G于1988年研制成功，現(xiàn)已大量供應(yīng)市場。G產(chǎn)可壓性淀粉是部分預(yù)膠化的產(chǎn)品(全預(yù)膠化淀粉又稱為α-淀粉)，與G外Colorcon公司的Starch RX1500相當(dāng)。本品是多功能輔料，可作填充劑，具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時，硬脂酸鎂的用量不可超過0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應(yīng)。 　　
六、微晶纖維素：微晶纖維素(Microcrystalline cellulose， MCC)是纖維素部分水解而制得的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素，具有良好的可壓性，有較強的結(jié)合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片的“干粘合劑”使用。G外產(chǎn)品的商品名為Avicel，并根據(jù)粒徑約不同有若干規(guī)格。G產(chǎn)微晶纖維素已在G內(nèi)得到廣泛應(yīng)用，但其質(zhì)量有待于進(jìn)一步提高，產(chǎn)品種類也有待于豐富。另外，片劑中含20%微晶纖維素時崩解較好。成品硬度好，崩解性號， 　　
七、無機(jī)鹽類：主要是一些無機(jī)鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣(由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣)等。其中硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應(yīng)注意硫酸鈣對某些主藥(四環(huán)素類藥物)的吸收有干擾，此時不宜使用。 　　
八、甘露醇：甘露醇呈顆?；蚍勰睿诳谥腥芙鈺r吸熱，因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用。
（二）濕潤劑和粘合劑
某些藥物粉末本身具有黏性，只需加入適當(dāng)?shù)囊后w就可將其本身固有的黏性誘發(fā)出來，這時所加入的液體就稱為濕潤劑；某些藥物粉末本身不具有黏性或黏性較小，需要加入淀粉漿等黏性物質(zhì)，才能使其粘合起來，這時所加入的黏性物質(zhì)就稱為粘合劑。 粘合劑不得妨礙藥片的崩解和藥物的溶出，與原料藥物在化學(xué)上沒有配伍禁忌，無生理作用?！?br /> ① 蒸餾水 蒸餾水是一種濕潤劑。由于物料往往對水的吸收較快。發(fā)生濕潤不均勻的現(xiàn)象，**好采用低濃度的淀粉或乙醇代替。 　　
② 乙醇 乙醇也是一種濕潤劑。可用于遇水易于分解的藥物，也可用于遇水黏性太大的藥物。一般為30% ~70%。 　　
③ 淀粉漿 淀粉漿是片劑中**常用的粘合劑，淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法。淀粉漿是片劑中**常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿**為常用；若物料可壓性較差，可再適當(dāng)提高淀粉漿的濃度到20%，相反，也可適當(dāng)降低淀粉漿的濃度，如氫氧化鋁片即用5%淀粉漿作粘合劑。淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì)。所謂糊化（Gelatinization）是指淀粉受熱后形成均勻糊狀物的現(xiàn)象（玉米淀粉完全糊化的溫度是77℃）。糊化后，淀粉的粘度急劇增大，從而可以作為片劑的粘合劑使用。具體說來，沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直**糊化。因為淀粉價廉易得且粘合性良好，所以凡在使用淀粉漿能夠制粒并滿足壓片要求的情況下，大多數(shù)選用淀粉漿這種粘合劑?！　?p#分頁標(biāo)題#e#
④ 羧甲基纖維素鈉（CMC—Na） 用作粘合劑，常用于可壓性較差的藥物。 　　
⑤ 羥丙基纖維素（HpC） 做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。 　　
⑥ 甲基纖維素和乙基纖維素（MC；EC） 甲基纖維素具有良好的水溶性，作為粘合劑使用，乙基纖維素不溶 于水，常利用乙基纖維素的這一特性，將其用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。 　　
⑦ 羥丙基甲基纖維素（HpMC） 這是一種**為常用的薄膜衣材料。 　　
⑧聚乙烯吡咯烷酮（pVp），易溶解于水中和乙醇溶液中，在片劑發(fā)生頂裂，崩解不良或溶出速度過慢，用pvp可達(dá)理想的要求；常用3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液，PVP在水中和一些常使用的有機(jī)溶劑中可溶，使它在許多情況下都能使用。shou先，在對濕、熱敏感的藥劑，用PVP的乙醇溶液做粘合劑可以消除水熱等因素的影響，而對疏水性藥物，采用其水溶液可以均勻潤濕，而且可以藥物顆粒表面具有親水性有利于增加藥物的溶出度。此外，PVP做粘合劑可以干粉加入，在以適當(dāng)溶劑潤濕制?；蜃龈烧澈蟿┲苯訅浩梢愿纳剖杷运幬锏拿撈F(xiàn)象。常用K30和K25，PVPK30的用量一般在2%--5%。
在泡騰劑中的使用，PVP是比較理想的粘合劑，因為泡騰劑要求嚴(yán)格控制水分含量，用PVP的乙醇溶液做粘合劑就能很好地解決這個問題。由此做成的泡騰片顆粒可厭性好，溶解迅速，并可強烈發(fā)泡。用約5%--10%的PVP溶液做粘合劑還可用于流化床噴霧干燥制粒。
吳寧蘋將雙氯芬酸鈉與淀粉、乳糖等混合，用DQD 乙醇溶液攪拌制粒得速釋顆粒。取部分速釋顆粒繼用乙基纖維素的乙醇，丙酮溶液包衣得緩釋顆粒，上述兩種顆粒按7 K 5 混合后裝膠囊即得。另報道胃漂浮型緩釋膠囊，顯示良好的釋藥性能。
⑨其它粘合劑 明膠溶液、蔗糖溶液。
 
（三）崩解劑
崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，除了緩(控)釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。由于它們具有很強的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，使片劑從一個整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，實現(xiàn)片劑的崩解，所以十分有利于片劑中主藥的溶解和吸收。 　　
一、干淀粉：干淀粉是一種**為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對易溶性藥物的崩解作用較差，這是因為易溶性藥物遇水溶解產(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。在生產(chǎn)中，一般采用外加法、內(nèi)加法或“內(nèi)外加法”來達(dá)到預(yù)期的崩解效果。所謂外加法，就是將淀粉置于100℃～105℃條件下干燥lh，壓片之前加入到干顆粒中，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；內(nèi)加法就是在制粒過程中加入一定量的淀粉，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部。顯然，內(nèi)加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“內(nèi)外加法”，可以使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果，通常外加崩解劑量占崩解劑總量的25%～50%，內(nèi)加崩解劑量占崩解劑總量的75%～50%(崩解劑總量一般為片重的5%～20%)?！　?br /> 二、羧甲基淀粉鈉：羧甲基淀粉鈉(Carboxymethyl starch sodium，CMS-Na)是一種白色無定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹**原體積的300倍(有時出現(xiàn)輕微的膠粘作用)，是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價格亦較低，其用量一般為1%～6%(G外產(chǎn)品的商品名為“Primojel”)。 　　
三、低取代羥丙基纖維素：低取代羥丙基纖維素(L-HPC)這是G內(nèi)近年來應(yīng)用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%(取代基占10%～15%時)，崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%。 　　
四、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮：交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮(Cross-linked polyvinyl pyrrolidone，亦稱交聯(lián)PVP)是白色、流動性良好的粉末；在水、有機(jī)溶媒及強酸強堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會出現(xiàn)高粘度的凝膠層,因而其崩解性能十分優(yōu)越，已為英美等G藥典所收載，G產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。常用量1%---4% 　　
五、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose sodium，CCNa是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚(大約有70%的羧基為鈉鹽型)，由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時，崩解效果更好，但與干淀粉合用時崩解作用會降低。

（四）潤滑劑
在藥劑學(xué)中，潤滑劑是一個廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和(狹義)潤滑劑的總稱，其中：①助流劑(Glidants)是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質(zhì)；②抗粘劑(Antiadherent)是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；③(狹義)潤滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用，但在目前現(xiàn)有的潤滑劑中，尚沒有這種理想的潤滑劑，它們往往在某一個或某兩個方面有較好的性能，但其它作用則相對較差。按照習(xí)慣的分類方法，一般將具有上述任何一種作用的輔料都統(tǒng)稱為潤滑劑。 　　#p#分頁標(biāo)題#e#
一、硬脂酸鎂：硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易與顆粒混勻，壓片后片面光滑美觀，應(yīng)用**廣。用量一般為0.1%～1%，用量過大時，由于其疏水性，會造成片劑的崩解(或溶出)遲緩。另外，本品不宜用于乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機(jī)堿鹽類藥物的片劑。
二、微粉硅膠：微粉硅膠(Aerosil)為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，但因其價格較貴，在G內(nèi)的應(yīng)用尚不夠廣泛。 　　
三、滑石粉：滑石粉主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達(dá)到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動往的目的(但應(yīng)注意：由于壓片過程中的機(jī)械震動，會使之與顆粒相分離)，常用量一般為0.1%～3%，**多不要超過5%。 　　
四、氫化植物油：本品以噴霧干燥法制得，是一種潤滑性能良好的潤滑劑。應(yīng)用時，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴干顆粒上，以利于均勻分布(若以己烷為溶劑，可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷)。 　　
五、聚乙二醇類與月掛醇硫酸鎂：二者皆為水溶性滑潤劑的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000(皆可溶于水)，制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液；后者為目前正在開發(fā)的新型水溶性潤滑劑。

除了上述四大輔料以外，片劑中還加入一些著色劑、矯味劑等輔料以改善口味和外觀，但無論加入何種輔料，都應(yīng)符合藥用的要求，都不能與主藥發(fā)生反應(yīng)，也不應(yīng)妨礙主藥的溶出和吸收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安體舒通的吸收，淀粉能延緩水楊酸鈉的吸收，碳酸鈣能影響四環(huán)素類藥物的吸收。因此，應(yīng)當(dāng)根據(jù)主藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，結(jié)合具體的生產(chǎn)工藝，通過體內(nèi)外實驗，選用適當(dāng)?shù)妮o料。
其他
　　如表面活性劑，部分要求測定溶出度的片劑其藥物在規(guī)定介質(zhì)中溶出緩慢，故加入適量表面活性劑以提高其溶出度。如十二烷基硫酸鈉等。

我G固體制劑溶出度研究現(xiàn)狀
目前我G的一個未被藥典收載的品種，可能有幾十個廠家生產(chǎn)，就會有幾十個不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度試驗條件有槳板法、轉(zhuǎn)速50～100r/min不等，更有添加表面活性劑甚**有機(jī)溶劑的
研制單位在研發(fā)時，往往選用G內(nèi)某藥廠產(chǎn)品作為參比制劑，有的即使選用G外制劑作為參比制劑，但溶出條件選擇過于寬松，且通常也只比較一種溶出介質(zhì)，極少比較多種介質(zhì)。
誤認(rèn)為溶出度試驗是孤立存在的，很少考慮與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性。目前申報的新藥和仿制藥，以及學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的關(guān)于溶出度的研究文章也導(dǎo)致了目前我G制劑工藝的粗糙和低水平重復(fù)，也間接挫傷了深入研究制劑工藝、溶出試驗條件的企業(yè)的積極性。而當(dāng)藥品收入藥典或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定時過多照顧各產(chǎn)品的實際情況，使大部分廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品均能夠符合規(guī)定的溶出度試驗條件。
我G許多企業(yè)已通過了GMP認(rèn)證，而制劑工藝篩選和溶出度試驗條件擬定等是一個專業(yè)知識、技術(shù)的研究，是屬于“軟件”范疇的。因此不能簡單地以是否通過GMP認(rèn)證來評判企業(yè)及其產(chǎn)品。
G內(nèi)做生物利用度試驗，均選擇年輕健康者，結(jié)果也比較容易一致。但如果選擇不同人群，情況就可能不同。
提高固體制劑質(zhì)量的建議
1.建立藥品制劑參比目錄
建立《藥品參比制劑目錄》，建立溶出度測定技術(shù)細(xì)節(jié)，方法認(rèn)證，專門網(wǎng)站公布相應(yīng)的計劃和實施的具體步驟，讓企業(yè)有所準(zhǔn)備。
2. 結(jié)合參比制劑可獲得途徑的難易，從難溶性藥物、藥典品種、市場需求量大的品種、患者群高的品種中挑選確定**批藥物名單。逐批公布需評價的藥品品種目錄，依次有序地進(jìn)行
3. 參比制劑，可先從G外知名藥廠在G內(nèi)合資廠生產(chǎn)的品種中確立，先由該廠進(jìn)行所指定產(chǎn)品的4條溶出曲線測定，能達(dá)到一定要求后，可暫時將該合資廠的品種確定為參比制劑。合資廠如不生產(chǎn)參比制劑，可以進(jìn)口制劑或G內(nèi)shou家能夠達(dá)到溶出要求的生產(chǎn)廠家產(chǎn)品，定為我G的參比制劑。必要時，也可考慮參考日本的參比制劑目錄所登載的溶出度試驗數(shù)據(jù)。
4在網(wǎng)站上公布**批藥品名單目錄和相應(yīng)的 “4 條溶出曲線數(shù)據(jù)”及參比制劑生產(chǎn)廠家，書面通知生產(chǎn)這些品種的所有廠家在一定期限內(nèi)(如3～6個月)重新評估本廠產(chǎn)品的溶出度試驗條件及方法，改進(jìn)制劑工藝以達(dá)到目錄中溶出度曲線的要求**后報送地方藥檢所進(jìn)行復(fù)核。如生產(chǎn)企業(yè)在一定期限內(nèi)達(dá)不到要求，則可根據(jù)實際情況，延緩期限，如仍達(dá)不到，則取消該品種生產(chǎn)批準(zhǔn)文號。
5. 市場抽查，應(yīng)主要以溶出曲線測定為主，應(yīng)測定在4 種溶出介質(zhì)中的溶出情況。
 

溶出度測定過程中的常見問題及解決方法
一儀器準(zhǔn)備階段
1.1轉(zhuǎn)籃的處理
應(yīng)用轉(zhuǎn)籃法試驗時，應(yīng)注意轉(zhuǎn)籃的潔凈程 度，一般在陽光下觀察轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞。如有，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中煮沸的辦法進(jìn)行清理，否則將影響溶出度數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。尤其是在低轉(zhuǎn)速時，影響更為明顯。同時，還應(yīng)注意盡可能取用干燥的轉(zhuǎn)籃 。
1.2水浴高度
外圍水浴高度應(yīng)超過溶出杯里液面高度，否則將影響溶出杯中溶出液的溫度，導(dǎo)致結(jié)果偏低，尤其是進(jìn)行緩、控釋制劑試驗時，由于試驗時間較長，更需注意。#p#分頁標(biāo)題#e#
1.3漿板厚度
   在轉(zhuǎn)速一定的情況下，槳板越厚，所產(chǎn)生的物理機(jī)械力越大。
1.4轉(zhuǎn)速的影響
轉(zhuǎn)速較快時，測定結(jié)果一般不受儀器的影響；但在低轉(zhuǎn)速時，各廠商和品牌間的差異有時就會較大
1.5溶出介質(zhì)的處理
   溶出度試驗規(guī)定溶出介質(zhì)試驗前應(yīng)進(jìn)行脫氣處理，因為介質(zhì)中的氣泡會影響樣品的崩解、擴(kuò)散和溶出。脫氣與否對轉(zhuǎn)籃法的影響較明顯，因為溶液中的氣泡會堵塞轉(zhuǎn)籃空隙，影響樣品溶出。而對槳板法影響不大。脫氣方法有：煮沸法、抽濾法、超聲法等，其中**常用的是抽濾法。
1.6配制溶出介質(zhì)的試劑和試液
   溶出介質(zhì)中所用到的無機(jī)鹽或有機(jī)溶劑(乙醇或異丙醇等)，不同廠商的差異不顯著；而水則由于來源各異、pH不同，導(dǎo)致測定結(jié)果的差異 。表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SDS)、吐溫-80、溴化十六烷基三甲銨、三羥甲基氨基甲烷等，因品牌的不同可能導(dǎo)致測定結(jié)果的差異較大。
二．試驗階段
2.1介質(zhì)的揮發(fā)
當(dāng)溶出介質(zhì)中有機(jī)相比例較大時，應(yīng)注意減少預(yù)熱和試驗過程中介質(zhì)的揮發(fā)，盡量使用密封性良好的溶出儀。
2.2過濾時的損失
   取樣過濾時，注意濾膜的吸附性導(dǎo)致藥物的損失，在建立溶出度測定方法時，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的驗證，采取取樣后，一部分不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定。另一部分采用過濾法，取所得的續(xù)濾液測定，考察兩者間測定數(shù)據(jù)的差異。如果濾膜對藥物吸附多，盡量采用樣品直接高速離心的方法，小規(guī)格的藥物多容易吸附于濾膜上，建議在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確注明---樣品高速離心后取上清液測定。
三、數(shù)據(jù)測定階段
3.1輔料的干擾
溶出度測定普遍采用方便快捷的UV法，但要注意輔料的干擾。特別是在短波長處，更應(yīng)注意輔料的末端吸收。一般認(rèn)為輔料的干擾應(yīng)在2％以內(nèi)，否則UV法不適用。
如果有干擾，建議選擇HPLC法測定，此法容易將輔料與主成分分離，測定**為準(zhǔn)確，但是工作量相應(yīng)增加了
3.2膠囊殼的干擾
膠囊殼質(zhì)量的不同，紫外吸收強度也各不相同，故UV法測定時常常有干擾。故仍建議采用HPLC法而無需再進(jìn)行膠囊殼的空白試驗。
3.3溶液穩(wěn)定性研究
主成分在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性也是一個不容忽視的問題，要在方法學(xué)研究之初進(jìn)行此項研究 。如溶液穩(wěn)定性不佳，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確注明“取樣后立即測定”。
 
溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定的溶出介質(zhì)中溶出的速度和程度，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。藥物溶出度檢查是評價制劑品質(zhì)和工藝水平的一種有效手段，可以在一定程度上反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等的差異，也是評價制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度 的一種有效標(biāo)準(zhǔn)，能有效區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異，因此是藥品質(zhì)量控制必檢項目之一。
難溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 藥物，因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的藥物以及治療量與中毒量相接近的藥物（包括易溶性藥物），其口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中必須設(shè)定溶出度檢查項。另外固體制劑的處方篩選及生產(chǎn)工藝流程制訂過程中，也需對所開發(fā)劑型的溶出度做全面考察。一個可行的溶出度試驗法應(yīng)是在不同時間、地點對同一制劑的溶出度測定或不同的操作者之間的測定都必須達(dá)到試驗結(jié)果具有良好的重現(xiàn)性。為了達(dá)到以上目的，必須對溶出度測定試驗進(jìn)行 全面充分的研究。
溶出度方法學(xué)研究內(nèi)容：
（1）溶出介質(zhì)及介質(zhì)體積的選擇；
（2）溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）及其轉(zhuǎn)速的選擇；
（3）溶出量測定方法的驗證；
3.1線性與范圍
3.2溶液穩(wěn)定性
3.3精密度  
3.4回收率（回收率試驗驗證可按照相應(yīng)比例縮小。如取樣品規(guī)格量原料溶解于900ml溶出介質(zhì)中，可改為1/9樣品規(guī)格量原料溶解于100ml溶出介質(zhì)中，當(dāng)然輔料量亦應(yīng)相對減少。）
3.5重復(fù)性
3.6專屬性   輔料和膠囊殼的干擾試驗
方法學(xué)研究注意點
在方法學(xué)驗證中，試驗所用的溶媒應(yīng)為溶出介質(zhì)，即應(yīng)考查輔料、膠囊殼在溶出介質(zhì)中的干擾，藥物在溶出介質(zhì)中的線性、回收率及穩(wěn)定性等。在一些申報資料中，或者方法學(xué)驗證內(nèi)容不全面，或者雖進(jìn)行了驗證， 但所有試驗不是在溶出介質(zhì)中進(jìn)行的，使審評人員難以判斷溶出度方法的可行性。
（4）溶出度均一性試驗（批內(nèi)）、重現(xiàn)性試驗（批間）。
（一）溶出度測定方法的選擇
 溶出度測定方法的選擇包括溶出介質(zhì)及介質(zhì)體積的選擇、溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）及其轉(zhuǎn)速的選擇。根據(jù)《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》，溶出介質(zhì)**水 ，其次是0.1mol/L鹽酸、緩沖液（pH值3～8）、人工胃液或人工腸液；對在上述溶出介質(zhì)中均不能完全溶解的難溶性藥物，可以在介質(zhì)中加適量有機(jī)溶劑如異丙醇、乙醇或加分散助溶劑如十二烷基硫酸鈉（0.5%以下）等，應(yīng)有文獻(xiàn)依據(jù)，并盡量選用低濃度，必要時應(yīng)做生物利用度考察。檢查方法轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分鐘為主；槳法以50轉(zhuǎn)/分鐘為主。通過測定藥物在不同介質(zhì)中的溶出曲線（通常應(yīng)測定**藥物全部溶出）來選擇適宜的溶出介質(zhì)。在一些申報資料中，僅簡單地通過比較主藥在各介質(zhì)中的溶解度來選擇溶出介質(zhì)；還有一些品種在采用加有表面活性劑、有機(jī)溶劑或采用較高pH值的緩沖液為溶出介質(zhì)時，沒有提供充分的試驗數(shù)據(jù)，難以說明介質(zhì)選擇的合理性。#p#分頁標(biāo)題#e#
應(yīng)該注意的是（1）溶出介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件，漏漕條件通常是指溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑**大規(guī)格量）所需體積的**少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。大杯法（**、二法）常用體積為500～1000ml，小杯法（第三法）常用體積為100～250ml。部分品種為滿足在溶出量測定時藥物濃度的需要，可采用低于上述限度范圍的溶劑。（2）介質(zhì)、方法、轉(zhuǎn)速的選擇一般根據(jù)溶出曲線測定結(jié)果確定。部分資料簡單地通過比較主藥在各溶劑中的溶解度來選擇溶出介質(zhì)，我們認(rèn)為相同的溶劑可能會導(dǎo)致對不同制劑溶出行為的差異，且工藝的選擇、輔料的加入能改變主藥在不同溶劑中的溶解行為，故僅考慮溶解度是不適合的；一般情況下，片劑多選擇槳法，轉(zhuǎn)籃法多用于膠囊劑或漂浮的制劑，研究資料應(yīng)進(jìn)行兩種方法的對比試驗，以確定**佳方法。部分資料根據(jù)單點測定結(jié)果進(jìn)行方法和轉(zhuǎn)速選擇，如鹽酸左旋多巴甲酯片申報資料中采用籃法100rpm和槳法75rpm比較，結(jié)果45min溶出均大于95％，故選擇槳法75rpm測定溶出度，單點測定不能很好區(qū)分不同處方和生產(chǎn)工藝的溶出情況，也影響溶出拐點的確定，故不合適；轉(zhuǎn)籃法以100轉(zhuǎn)/分為主；槳法以50轉(zhuǎn)/分為主。一般認(rèn)為槳法50轉(zhuǎn)/分相當(dāng)于轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)/分。轉(zhuǎn)速的設(shè)置與具體品種有關(guān)，通常，藥物制劑的溶出速度隨著轉(zhuǎn)速的增加而增大。轉(zhuǎn)速過快，可能會導(dǎo)致對不同制劑溶出行為的區(qū)分能力差，所以不推薦選擇過高轉(zhuǎn)速。轉(zhuǎn)速的選擇應(yīng)以能區(qū)分不同處方和生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品為宜， 如確實需要選擇高轉(zhuǎn)速，應(yīng)進(jìn)行充分的驗證。考慮今后大生產(chǎn)工藝，申報單位確定溶出度檢查方法中常采用高轉(zhuǎn)速或延長取樣時間，取樣時間與溶出曲線的拐點位置相距較遠(yuǎn)，導(dǎo)致溶出度測定區(qū)分能力不明顯，溶出度取樣時間常選擇溶出曲線的拐點處后推10～20分鐘，如果時間較長或太短，可通過適當(dāng)提高或減低轉(zhuǎn)速等手段重新測定溶出曲線。（3）如是仿制已有G家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，則應(yīng)與被仿制的制劑進(jìn)行溶出曲線比對，并對相似性進(jìn)行評價，評價方法建議采用f2因子法。溶出曲線中溶出介質(zhì)除采用已確定溶出度檢查中的溶出介質(zhì)外，還應(yīng)選擇水、0.1mol/L鹽酸溶液、pH3.8醋酸鹽緩沖液、6.8磷酸鹽緩沖液及pH7.2～7.4磷酸鹽緩沖液進(jìn)行溶出曲線比對。（4）重現(xiàn)性試驗（批間均一性）是考察制劑工藝穩(wěn)定性及溶出度方法重復(fù)性的一項重要指標(biāo)，建議采用對三批樣品進(jìn)行均一性考察。
通過溶出度均一性試驗（ 考察同一批樣品的溶出曲線）和重現(xiàn)性試驗（ 考察**少3批樣品的溶出曲線），確定合理的 溶出度測定取樣點和限度。
（二）溶出量測定方法的驗證
     溶出量測定常同含量測定，采用HPLC、UV方法。如溶出量測定所用的溶劑（溶出介質(zhì)）與含量測定的溶劑不一致，溶出量測定濃度與含量測定濃度不一致，溶出度測定制劑為膠囊劑或需去除糖衣、薄膜衣后測定含量的片劑，則均需重新進(jìn)行溶出量測定方法驗證。
     根據(jù)中G藥典附錄藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則（附錄XIX A）溶出度測定方法的驗證與含量測定相同，包括準(zhǔn)確度（回收率）、精密度、專屬性（輔料、膠囊殼等的干擾試驗）、線性和耐用性等。
     應(yīng)該注意的是（1）溶出量測定方法學(xué)驗證中范圍與含量測定不同。含量測定范圍為測試濃度的80％～120％（回收率高、中、低常設(shè)為80％、100％、120％），對于溶出度，范圍規(guī)定為限度的±20％（回收率高、中、低常設(shè)為50％、限度濃度、100％）。（2）測定干擾2%以下可忽略不計，2～5%可考慮在限度上適當(dāng)提高，超過5%以上測定方法不可取，如是空膠囊產(chǎn)生的應(yīng)進(jìn)行囊殼的消除試驗。空膠囊常僅對UV測定有干擾，藥典規(guī)定如空膠囊干擾大于標(biāo)示量的25%，實驗無效，如干擾不大于標(biāo)示量的2% ,可忽略不計?？紤]膠囊殼的批次、來源不同，紫外吸收強度也各不相同，故干擾也常常不同。嚴(yán)格按照樣品測定的步驟，取6?？瞻啄z囊殼進(jìn)行試驗，工作量大，且由于干擾不一，會給測定結(jié)果帶來誤差。故空膠囊干擾較大時，建議采用HPLC法測定。如曾發(fā)現(xiàn)，氟康唑膠囊溶出度UV法測定，部分企業(yè)空白膠囊干擾可達(dá)20％，嚴(yán)重影響數(shù)據(jù)的真實性，建議改為HPLC法測定。
    （三）濾膜吸附的驗證
     取樣過濾時，可能存在損失，故需進(jìn)行濾膜吸附的驗證，大部分資料未進(jìn)行該項試驗。
     中G藥典溶出度測定法對微孔濾膜的規(guī)定為“濾孔應(yīng)不大于0.8μm，并使用惰性材料制成的濾器，以免吸附活性成分或干擾分析測定”。工作中常用濾膜有水系和有機(jī)系兩種，濾膜孔徑0.45μm、0.80μm。水系微孔濾膜通常為混合纖維素酯濾膜(WX)，不耐酸、堿、有機(jī)溶劑。使用前常需進(jìn)行漂洗（水浸）處理，防止濾膜使用時未壓緊有氣泡入內(nèi)，同時水浸也為了使膜充分溶脹，現(xiàn)有針式混合纖維素酯過濾器，可直接使用。有機(jī)系微孔過濾膜有尼龍（N6、N66）濾膜、聚偏氟乙烯（PVDF）濾膜、聚四氟乙烯（PTFE）濾膜等，也有針式過濾器，上述濾膜具有顯親水性，使用前不需預(yù)先濕潤，幾乎能與全部溶出介質(zhì)相容，無纖維脫落等優(yōu)點，但由于價格昂貴使用單位較少。
     判定吸附與否的方法可采用：(1)取溶出液過濾，舍去不同體積的初濾液后測定，觀察響應(yīng)值的變化，了解被測藥物與濾膜的吸附情況。(2)取樣后，一部分不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定。另一部分采用過濾法，取所得的續(xù)濾液測定，考察兩者間測定數(shù)據(jù)的差異。(3)取對照品溶液，經(jīng)濾膜過濾后，與原溶液進(jìn)行比較，觀察測定前后數(shù)據(jù)的變化。#p#分頁標(biāo)題#e#
     發(fā)生吸附的品種往往是主藥均難溶于水（如他克莫司），制成制劑時一般需進(jìn)行微粉化等處理，使原料藥粒徑變小，比表面能變大，靜電吸附能力增強，故與濾膜的吸附作用明顯；一些小規(guī)格制劑（如非那雄胺片）溶出液中主藥濃度低，達(dá)到飽和所需的初濾液體積大大增加，干擾也較大。一般認(rèn)為吸附量在2%以下時可忽略不計，超過2%建議或在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確注明濾膜規(guī)格或濾膜預(yù)處理方法（如煮沸1.5 h）、增加初濾液量（常規(guī)為5ml）或規(guī)定樣品高速離心后取上清液測定。
    （四）其他
     溶出度方法驗證除按規(guī)定的條件外，還應(yīng)注意介質(zhì)的脫氣、溫度控制，以及取樣位置等考察。介質(zhì)的脫氣中G藥典規(guī)定必須進(jìn)行，美G藥典不作硬性規(guī)定，一般認(rèn)為介質(zhì)是否脫氣對籃法影響較大，故美G藥典規(guī)定不停止轉(zhuǎn)動，用惰性物體靠在轉(zhuǎn)籃外壁及底部摩擦使氣泡破裂排去。使用槳法時，因樣品的位置不如轉(zhuǎn)籃法固定，使得檢查結(jié)果可能產(chǎn)生較大的差異，故必要時需進(jìn)行兩種方法的比較。
 
提高溶出度的方法
1.原料微粉化
2.輔料的種類和來源，有時候G產(chǎn)的輔料確實就不好
3.難溶性藥物盡可能采用水溶性輔料 
4.更換崩解劑種類，用量，同時考慮采用內(nèi)外混合加入崩解劑的方法
5.潤滑劑硬脂酸鎂的量如果很多，會影響溶出效果的，建議控制在0.2-1.0%之間，其含量如果在1%以上有時會嚴(yán)重影響溶出6改變生產(chǎn)工藝，微粉硅膠能吸附難溶解性藥物，可以用原料微粉后和微粉硅膠混合均勻在加入其它粉料，來采用二氧化硅吸附難溶性藥物作為增加溶解性的方法。將二氧化硅溶到粘合劑里面，利用二氧化硅吸附難溶性藥物作為增加溶解性的方法，可以增加主藥的比表面積可大大加快崩解某些藥物的溶出速率7.采用親水性黏合劑
采用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作黏合劑制成的顆粒，表面具親水性，壓片后水分易濕潤而滲入片劑內(nèi)部，崩解快，有利于藥物的溶出。如研究人員利用PVP制成槲皮素固體分散體，使槲皮素在水中的溶解度增加7~110倍。而羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為黏合劑可降低藥物的接觸角，使藥物易于潤濕，故能有效地改變片劑的二次崩解，從而顯著提高溶出度。
　　但是，一些采用淀粉漿作黏合劑進(jìn)行濕法制粒的，則制劑溶出度明顯不理想。
G內(nèi)生產(chǎn)的復(fù)方磺胺甲噁唑片（Co.SMZ）原用淀粉漿制粒，改用HPMC后，溶出速率從20分鐘的40%~50%上升**80%。
　　8運用適宜的助流劑
微粉硅膠（即無定形SiO2）早期被作為吸附劑，其吸水、吸油性能好，是帶負(fù)電荷的觸變膠，很輕，每克表面積為300～350平方米。對帶正電荷的藥物，它能在藥物表面形成負(fù)電膜，流動性佳，是親水性很強的難溶性物質(zhì)，通過毛細(xì)作用來輔助崩解。
9添加表面活性劑
　　采用表面活性劑能增加片劑的潤濕性，使水分借毛細(xì)作用迅速滲透到片芯起到崩解作用，大大提高片劑的溶出性能。常用的有吐溫－80、十二烷基硫酸鈉等。
難溶性藥物一般疏水性強，而表面活性劑分子中的親油基團(tuán)，可吸附在固體藥物表面，另一端的親水基因則能改善藥物的疏水性質(zhì)，使片子達(dá)到理想的崩解效果，提高片子的溶出度。但十二烷基硫酸鈉具有強堿性，易造成上皮細(xì)胞充血甚**脫落，使用時應(yīng)采用**小量。
10選用優(yōu)質(zhì)崩解劑
不論是水溶性還是難溶性藥物，其體外溶出與片劑的崩解性能有直接關(guān)系，崩解快，片劑中藥物的溶出就快。羧甲淀粉鈉（CMS-Na）具有快速吸水膨脹的特點，膨脹率為200%~300%，具有良好的崩解性和可壓性，能大大加快片子的崩解，顯著提高其溶出度。由于CMS-Na內(nèi)加時不能產(chǎn)生很好的崩解性，而其在空氣中又易吸潮，其膨脹率會降低，因而使用時應(yīng)在干混前在80℃下烘干。
　　交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）流動性好，不溶解于水，但引濕性極強，堆密度小，比表面積較大，在片中分散均勻，加上強烈的毛細(xì)作用，水能迅速進(jìn)入片劑中，促使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹而產(chǎn)生崩解作用，崩解效果好。研究人員在麝香保心分散片的制備中，采用PVPP為崩解劑（2/3內(nèi)加，1/3外加），既保證了分散片整片的崩解，也有利于崩解后顆粒的進(jìn)一步分散。
　　交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCMC-Na）為水溶性纖維素的醚，引濕性較大，由于交聯(lián)鍵的存在，其不溶解于水，能吸收數(shù)倍量的水發(fā)生膨脹而不溶化，具較好的崩解作用和可壓性。研究人員在制備單硝酸異山梨酯定時脈沖釋放片時發(fā)現(xiàn)，以CCMC-Na為崩解劑的片劑速崩后顆粒較細(xì)。
　　崩解劑的用量不宜簡單化理解，理論上是用量越多，膨脹性越好，但崩解時間的縮短并不與崩解劑的用量呈線性關(guān)系，因為當(dāng)崩解劑含量超過8%時，片劑內(nèi)部毛細(xì)管變粗，水分的快速滲透反而隔離了周圍細(xì)孔結(jié)構(gòu)區(qū)，使其中的空氣不能及時逸出，阻止了水分進(jìn)入細(xì)孔區(qū)。
11進(jìn)行微粉化處理
我G研究人員范金紅等在對6種尼莫地平片劑的溶出度比較研究中證實，工藝對片劑溶出度的影響作用很大。
　　一般工藝制成的普通片劑普遍存在溶出性能差、生物利用度低的問題，直接影響臨床療效，而采用特殊工藝制成的尼莫地平分散片溶出速率卻大大提高。因此，制備工藝對制劑的溶出度會產(chǎn)生顯著的影響。
　　粒度對藥物的溶出性起決定作用。對原輔料進(jìn)行微粉化處理，使其達(dá)到一定的粒度，可使混合后的主藥含量更為均勻，制得的片劑更為細(xì)膩均勻，片劑中有效成分的溶出速率也大為加快。同等重量的藥物，粒度越小，表面積越大，溶解越快，細(xì)粉比粗粉的**生物利用度提高20%。#p#分頁標(biāo)題#e#
12不宜用搖擺式制粒
　　顆粒的粒度、均勻度、流動性影響著制劑的強度、重量差異和含量均勻度。
顆粒的粒度越小，壓出片的強度越大，而均勻度、流動性好的顆粒，才能保證重量差異小，藥物含量分布均勻，顆粒的第二次崩解好，從而改善藥物的溶出性能。
　　采用搖擺式制粒機(jī)的工藝由于采用滾軸往復(fù)搓、拌軟材，經(jīng)擠壓出顆粒，制成的顆粒硬度較大，其崩解度、釋放度、二次崩解均成問題。
　　采用一步制粒法、濕法混合制粒可將混合、制軟材、分粒與滾圓制粒一次完成，制得的顆粒大小均勻、外觀圓整，流動性好，干燥后可得近似球形的細(xì)小顆粒。用這種顆粒制得的片劑往往片面光潔細(xì)膩，藥物溶出比較均勻。
13適度調(diào)節(jié)壓片壓力
在壓片時應(yīng)著重于壓力、片重、硬度等的調(diào)節(jié)，壓力的大小可改變骨架片的密度，使片劑的比表面積、孔隙率和孔道率發(fā)生變化，從而影響藥物的釋放。一般情況下，壓力越大，片劑比表面積、孔隙率及孔徑減小，水分子進(jìn)入片劑內(nèi)部的速度變慢，崩解時間延長。但是，比表面積并不總是隨著壓力的增大而減小，一些藥物片劑存在一個表面積**大時的壓力（臨界壓力），在此壓力之前加壓，主要是顆?；蚪Y(jié)晶的破碎，所以壓力越大，片劑比表面積越大，吸水速率快，一次崩解快。因此，在壓片時應(yīng)著重于將壓力調(diào)整在適宜的度上。