如何科學(xué)、客觀地制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
謝沐風(fēng)
上海市食品藥品檢驗(yàn)所  上海市浦東新區(qū)張衡路1500號(hào)
郵編：201203         郵箱：xiemufeng@sina.com
 
摘要： 本文詳盡闡述了如何科學(xué)、客觀地?cái)M定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)各參數(shù)，并廓清了擬定出發(fā)點(diǎn)和控制要素，為如何使該試驗(yàn)法的擬定體現(xiàn)出制劑內(nèi)在品質(zhì)提供了佐證與參考。
關(guān)鍵詞： 溶出度試驗(yàn)法；擬定；參數(shù)
 
溶出度試驗(yàn)作為“評(píng)價(jià)固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心”，隨著人們對(duì)該項(xiàng)技術(shù)的不斷研究與深入，對(duì)其認(rèn)識(shí)與理解亦在不斷發(fā)展與變化著^[,,]。現(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的宗旨，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)而不失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法。
尤其“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線（本文的“溶出度曲線”包涵釋放曲線，以下同）的測(cè)定（以及比對(duì)）”更是成為“剖析”和“肢解”固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”；成為在仿制藥“殊途同歸”的研發(fā)進(jìn)程中、提高生物等效性(BE)試驗(yàn)成功率所歷經(jīng)的“必由之路”，甚**成為該品種在其工藝與處方完全成熟、持續(xù)進(jìn)行多批大規(guī)模生產(chǎn)后，所擁有的特定特征“指紋圖譜”?？傊?，“多條溶出曲線的測(cè)定”可在與固體制劑品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)上均發(fā)揮出舉足輕重的作用。
無論是研發(fā)仿制藥/創(chuàng)新藥，或是省級(jí)藥檢所在審核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、起草藥典、標(biāo)準(zhǔn)提高/轉(zhuǎn)正、評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)、不同來源的藥品間品質(zhì)評(píng)價(jià)等各項(xiàng)工作，均涉及到在進(jìn)行了大量深入的研究驗(yàn)證后，**終應(yīng)如何科學(xué)、客觀地制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)法，即通過該法測(cè)得的結(jié)果能否充分反映出該產(chǎn)品所應(yīng)具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)、所應(yīng)具有的良好體內(nèi)生物利用度以及品質(zhì)均一性，能否通過該試驗(yàn)法的制訂促使企業(yè)進(jìn)行深入的制劑工藝/處方研究與周而復(fù)始的品質(zhì)保證等等^[,]。
截止目前，關(guān)于如何制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)法的文章尚未有發(fā)表。本人已撰寫發(fā)表多篇了有關(guān)溶出度試驗(yàn)在藥物研發(fā)、質(zhì)控、內(nèi)在質(zhì)量評(píng)價(jià)等方面如何發(fā)揮作用的文章^[,,]，本篇將就本人工作經(jīng)驗(yàn)與感悟，詳盡闡述如何制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
 
一、 針對(duì)仿制藥
    無論是《藥品注冊(cè)管理辦法》中的三類新藥（已在G外上市銷售但尚未在G內(nèi)上市銷售的藥品）還是六類新藥（已有G家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑），兩者**區(qū)別就是有無“可參照的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，但均請(qǐng)按照以下思路進(jìn)行。
 
1. 既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可參照性
針對(duì)六類仿制藥，實(shí)驗(yàn)者肯定會(huì)查詢到相關(guān)參考文獻(xiàn)，如各G藥典、G家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、《日本橙皮書》、美GFDA公布的溶出曲線數(shù)據(jù)庫、日本仿制藥技術(shù)申報(bào)資料概要（采用“醫(yī)薬品インタビューフォーム”在Google上收索即可，內(nèi)容僅為日文）等，但由于這些標(biāo)準(zhǔn)本身所具有的局限性、歷史性和利益性，因此jue不建議實(shí)驗(yàn)者不經(jīng)對(duì)原研品的剖析（詳見2~7內(nèi)容），就直接擷取，即便是G外藥典或進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制訂者也不應(yīng)盲目迷信（詳見討論1）。這正是G家藥品審評(píng)中心自2008年起就反復(fù)提出“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”宗旨的核心要素之一（對(duì)于口服固體制劑，還有一要素為“有關(guān)物質(zhì)”）。
 
2. 購買原研品
六類仿制藥，均可購買到進(jìn)口品或原研廠在G內(nèi)合資企業(yè)產(chǎn)品。
三類新藥（其實(shí)也是仿制藥），研發(fā)者必須想盡辦法購買來原研品，可通過私人關(guān)系帶入，或通過“世界藥房”網(wǎng)站、“白求恩藥房”網(wǎng)站等中介，還可向G家藥監(jiān)局注冊(cè)司申請(qǐng)“一次性進(jìn)口”批件（少量、僅用于研發(fā)）等多種方式。jue不應(yīng)以購買不來為借口，“天馬行空、閉門造車”地進(jìn)行處方開發(fā)與制劑工藝研究；且購買時(shí)應(yīng)盡可能獲取不同時(shí)間段的多個(gè)批號(hào)樣品（如出廠不久的和臨近效期的）。
將購買來的原研品作為0個(gè)月計(jì)，放入冰箱內(nèi)冷藏。對(duì)于研發(fā)者，強(qiáng)烈建議與仿制品同時(shí)進(jìn)行6個(gè)月穩(wěn)定性考核，每一時(shí)間點(diǎn)樣品取出后均放入冰箱冷藏，直**6個(gè)月結(jié)束。shou先測(cè)定**終時(shí)間點(diǎn)的多條溶出曲線（當(dāng)然還有有關(guān)物質(zhì)），觀測(cè)與0個(gè)月相比的變化情形，再酌情考慮是否需測(cè)定其他時(shí)間點(diǎn)樣品，從而根據(jù)原研品溶出曲線波動(dòng)情況對(duì)自身仿制品的研發(fā)和品質(zhì)做出正確判斷與準(zhǔn)確評(píng)估。
 
3. 采用多條溶出曲線“循序漸進(jìn)、抽絲剝繭”般剖析原研品
在進(jìn)行溶出曲線測(cè)定前，一定要先進(jìn)行以下三項(xiàng)工作^[4,]。
3.1  “pH值-溶解度”曲線的測(cè)定
取過量原料藥（可為預(yù)經(jīng)微粉化處理），置8支具塞試管中，分別加pH1.0、…、8.0溶出介質(zhì)適量，置37℃水浴振蕩過夜，形成過飽和溶液，取出后濾過，取續(xù)濾液經(jīng)HPLC法測(cè)得溶解度，繪制曲線。對(duì)于難溶性藥物，對(duì)照品溶液可酌情采用純甲醇或純乙腈配制。
該曲線的繪制可提供眾多信息：如與X軸平行，說明各pH值溶解度幾近一致，由此可預(yù)測(cè)多條溶出曲線應(yīng)重合；如曲線上有陡峭變化、甚**是有數(shù)量級(jí)差異，則可揭示多條溶出曲線形狀必會(huì)有所差異（即高低錯(cuò)落），**低的那條曲線一定是溶解度**低的pH值介質(zhì)，這為制劑研發(fā)方向提供了針對(duì)性與佐證素材。
當(dāng)出現(xiàn)主成分在某pH值介質(zhì)中極不穩(wěn)定、溶解后即迅速分解，無法測(cè)定的情況，則該介質(zhì)溶解度可不測(cè)定，其溶出曲線亦可免做。
3.2  pKa值的查詢與測(cè)定
    pKa值的知曉也十分重要，可通過查詢或測(cè)定獲得。測(cè)定法可參照以下三篇文獻(xiàn)【，，】。若該值未涵蓋于四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線pH值范圍，則研發(fā)時(shí)第5~6條溶出曲線就應(yīng)測(cè)定該pKa值所對(duì)映的pH值介質(zhì)或以上“pH值-溶解度曲線”上急劇變化的pH值，這些pH值溶出曲線的測(cè)定對(duì)于仿制制劑研發(fā)和曲線比對(duì)均具有十分重要的意義。
3.3 主成分在各溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性
為獲得準(zhǔn)確試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該驗(yàn)證必不可少。
建議取原料藥粉末配制的溶液即可，無需取樣品溶出液。
3.4 采用溶出曲線“剖析”與“肢解”原研品
本人已發(fā)表此篇文章，請(qǐng)?jiān)斠妳⒖嘉墨I(xiàn)[]。
 
4. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各參數(shù)的制訂^[4,]
在進(jìn)行了以上對(duì)原研品和仿制品多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定后，才能科學(xué)客觀、合理全面地制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。具體闡述如下：
4.1 溶出介質(zhì)的選擇
4.1.1 速釋制劑
shou先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中**終溶出量達(dá)85%以上，然后可按下列情況分別選取^[]。
Ø  根據(jù)該藥物在體內(nèi)吸收主要消化道部位的生理pH值（適用于一般情況）；
Ø  能在一定程度上反映體內(nèi)外相關(guān)性的pH值（適用于創(chuàng)新藥）；
Ø  **能體現(xiàn)不同來源制劑間彼此差異的pH值（適用于標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正/藥典起草、尤適合于我G大量仿制藥存在情形）；
Ø  **能反映生產(chǎn)工藝變化、偏差的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于批間樣品品質(zhì)均一性的評(píng)價(jià)）；
Ø  溶出曲線中**低的pH值（適用于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于應(yīng)對(duì)G家市場(chǎng)檢查與監(jiān)督）；
Ø  溶出數(shù)據(jù)精密度更佳的pH值（某些樣品在**介質(zhì)中精密度不佳時(shí)、更換為精密度更為理想的介質(zhì)）
當(dāng)多條溶出曲線重合時(shí)（各時(shí)間點(diǎn)溶出量相差不超過10.0%），《日本橙皮書》傾向**“水”。其出發(fā)點(diǎn)為：雖然水的pH值和表面張力會(huì)因來源不同而改變，且在試驗(yàn)過程中也可能會(huì)因藥物影響或者溶解入二氧化碳使溶出行為發(fā)生變化，但考慮到發(fā)生上述可能性的概率較小，且可通過事先驗(yàn)證予以探明，故秉承環(huán)保、提高試驗(yàn)效率等出發(fā)點(diǎn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中**水。而美G藥典鑒于以上問題的存在，傾向采用帶有pH值的介質(zhì)。筆者更傾向日本作法，因水的pH值范圍5.0~7.0已被上述多條溶出曲線的pH值所涵蓋。
當(dāng)多條溶出曲線不重合，則可根據(jù)上述各針對(duì)性酌情擬定。
4.1.2 腸溶制劑
應(yīng)規(guī)定酸中介質(zhì)(pH1.0~1.2)和堿中介質(zhì)(pH6.8~7.2)釋放量的測(cè)定。
酸中釋放量的測(cè)定現(xiàn)今愈發(fā)傾向通過測(cè)得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)予以表達(dá)、而非肉眼觀察外觀形狀進(jìn)行控制（日本橙皮書皆采用此法），通常規(guī)定2小時(shí)不得過10%。為防止藥物在年輕人體內(nèi)發(fā)生過量釋放，甚**在該階段可故意采用高轉(zhuǎn)速（如100轉(zhuǎn)），以進(jìn)一步探明藥物的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)。
如主成分溶出后在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定旋即降解，即便立即測(cè)定也無法準(zhǔn)確評(píng)估時(shí)，建議測(cè)定溶出杯中剩余固體顆粒所含主成分量，隨后用測(cè)得百分含量減去剩余百分含量，再除以測(cè)得百分含量，即為酸中釋放百分量。
現(xiàn)今，隨著市場(chǎng)上銷售的腸溶衣輔料已皆可在pH1.0~3.0范圍內(nèi)包裹住藥片，使主成分釋放量合格，而經(jīng)研究表明：人體內(nèi)胃環(huán)境，隨年齡增長(zhǎng)胃酸分泌逐漸減少（胃內(nèi)pH值范圍1.2~7.6），如此再在pH1.0~1.2范圍內(nèi)測(cè)定已顯得毫無意義，故現(xiàn)今開始逐步測(cè)定pH4.5介質(zhì)，規(guī)定依然是不得過10%溶出量。英G藥典自2008年始^[]，“奧美拉唑腸溶膠囊/片”的制訂原則便是以此為依據(jù)，這樣的測(cè)定更有針對(duì)性和實(shí)用性，值得我們學(xué)習(xí)和借鑒！
堿中釋放量同速釋制劑；但需注意的是：腸溶衣對(duì)紫外測(cè)定時(shí)常有干擾，故強(qiáng)烈建議采用紫外-兩點(diǎn)相減法或HPLC法，否則極易出現(xiàn)溶出量均值高于含量3.0%以上的情況。
4.1.3 緩控釋制劑
shou先應(yīng)滿足在該介質(zhì)中**終溶出量達(dá)80%以上。
當(dāng)體外多條釋放曲線重合時(shí)（酸中僅測(cè)定2小時(shí)即可），建議**水(pH5.0~7.0)作介質(zhì)，既經(jīng)濟(jì)又方便。jue不建議采用酸性介質(zhì)，因任何人體內(nèi)的十二指腸**小腸消化道器官是不存在該值的；也不建議參照人體內(nèi)消化器官的標(biāo)準(zhǔn)值（pH1.0~1.2、4.0~4.5、6.8）采用不同時(shí)段、不同溶出介質(zhì)（不斷調(diào)試）的費(fèi)時(shí)費(fèi)力方式、且此方式實(shí)驗(yàn)誤差較大。
當(dāng)體外多條釋放曲線不重合時(shí)，建議選擇**終溶出量達(dá)80%以上的、**慢的那個(gè)pH值介質(zhì)。
4.1.4 介質(zhì)中胃蛋白酶和胰蛋白酶的加入
一般情況下，不建議溶出介質(zhì)中添加這些酶^[5]。但如某些藥物必須飯后服用、且生物等效性試驗(yàn)需在“進(jìn)食”狀態(tài)下進(jìn)行時(shí)，則在仿制藥研發(fā)中必須進(jìn)行“溶出介質(zhì)中分別添加胃蛋白酶和胰蛋白酶的比對(duì)研究”，此時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中亦應(yīng)加入。
另：當(dāng)硬膠囊劑使用囊殼為明膠膠囊時(shí)，為避免產(chǎn)生交聯(lián)現(xiàn)象影響溶出，可也加入，但需進(jìn)行驗(yàn)證。
 
4.2  取樣時(shí)間點(diǎn)與限度的制訂
4.2.1 普通制劑
以**次出現(xiàn)溶出量均在85%以上兩時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差在5%以內(nèi)時(shí)（即出現(xiàn)“平臺(tái)期”），取前一時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)溶出量減去15%作為溶出限度。這就將“之前我們通常認(rèn)為的‘溶出度取樣時(shí)間點(diǎn)常選擇溶出曲線拐點(diǎn)處后推10～20分鐘’^[]”的原則予以明確化和具體化，因?yàn)?ldquo;拐點(diǎn)處后的10～20分鐘”即為溶出飽和“平臺(tái)期”。由此便可推斷出：溶出限度一般僅有70%、75%、80%、85%四個(gè)數(shù)值。如**時(shí)間點(diǎn)為20分鐘，由于其不為刻鐘的整數(shù)倍，一般提高**15分鐘，但限度可僅減去10%。
當(dāng)出現(xiàn)采用50轉(zhuǎn)、溶出曲線緩慢上升、**60分鐘后才出現(xiàn)平臺(tái)期（研究時(shí)需測(cè)定到360分鐘）時(shí)，會(huì)出現(xiàn)取樣時(shí)間點(diǎn)過于滯后的情形，這不利于產(chǎn)品的日常檢驗(yàn)。此時(shí)為提高試驗(yàn)效率，可適當(dāng)放寬參數(shù)（如加大轉(zhuǎn)速）或采用溶出更快的介質(zhì)，使60分鐘前出現(xiàn)平臺(tái)期，即不建議擬定60分鐘后的取樣時(shí)間點(diǎn)^[4]。但前提是，這些調(diào)整“不應(yīng)弱化針對(duì)不同來源制劑間內(nèi)在品質(zhì)的區(qū)分力（如采用增加轉(zhuǎn)速方式）”或“無法建立體內(nèi)外相關(guān)性介質(zhì)（更換的介質(zhì)也必須具有體內(nèi)外相關(guān)性的特質(zhì)）”。
4.2.2 緩/控釋制劑
應(yīng)**少設(shè)定3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式**2次）或4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（服用方式**1次）：**點(diǎn)為避免“突釋”，應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)1~2小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量10~30%時(shí)間點(diǎn)；第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；**后一點(diǎn)是為確保藥物溶出量超過80%時(shí)間點(diǎn)。如擬定4點(diǎn)，第二、三、四時(shí)間點(diǎn)的溶出量應(yīng)分別約為40%、60%和80%溶出量。
任何一點(diǎn)的擬定范圍均應(yīng)勿超過標(biāo)示含量的20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過5%，除非體內(nèi)特征可顯示出相應(yīng)的可接受性和波動(dòng)性。對(duì)于零級(jí)釋放產(chǎn)品，因其釋放曲線為“一條直線”，故還應(yīng)增加每小時(shí)釋放量的規(guī)定（即斜率規(guī)定），“硝苯地平控釋片進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（拜耳出品）”中就有6~8%/小時(shí)的嚴(yán)格規(guī)定。
4.2.3 治療窗狹窄藥物
為防止“突釋”，愈發(fā)傾向采用兩點(diǎn)法測(cè)定。一可采用“5或10分鐘的**點(diǎn)溶出量不得大于某一限度（以控制突釋），第二點(diǎn)規(guī)定一定時(shí)間內(nèi)溶出不得小于某一限度以保證溶出完全”的作法（如《日本橙皮書》中卡馬西平片擬定為5分鐘不得過60%和30分鐘不得少于70%）；二可采用緩控釋制劑擬定法：**點(diǎn)規(guī)定5或10分鐘時(shí)溶出量為一限度范圍而非一上限，以保證其溶出曲線呈現(xiàn)“緩慢上升性”（如美G藥典卡馬西平片規(guī)定：10分鐘釋放量應(yīng)為30~50%，45分鐘時(shí)不得少于75%），該規(guī)定亦可有效防止處方中加入大量表面活性劑或增溶劑的“投機(jī)取巧”作法。
各G制訂的技術(shù)指導(dǎo)原則中收載的此類藥物清單如下：氨茶堿、茶堿、膽茶堿、雙羥丙茶堿、苯妥因鈉、丙戊酸、炔雌醇/孕酮制劑、地高辛、洋地黃毒甙、華法令鈉、甲磺酸異他林吸入氣霧劑、卡馬西平、可樂定透皮貼劑、磷酸丙吡胺、硫酸胍乙啶、硫酸奎尼丁、硫酸哌唑嗪、硫酸異丙腎上腺素、米諾地爾、撲米酮、碳酸鋰、鹽酸克林霉素、鹽酸可樂定、鹽酸普魯卡因胺、左甲狀腺素鈉、環(huán)孢霉素A、他克莫司、西羅莫司、丙戊酸/丙戊酸鈉等。
 
4.3  裝置的選擇
建議**通用性強(qiáng)、耐用性好、廣泛普及的籃法與槳法。
膠囊劑**籃法、片劑**槳法^[]。
對(duì)于不易采用籃法（如發(fā)生堵塞籃法孔隙、或樣品塌陷于藍(lán)底、或粘附于籃頂）、且易漂浮于液面的制劑，可考慮采用槳法、加沉降藍(lán)；尤對(duì)于采用了粘附性較強(qiáng)輔料的緩釋制劑，極易發(fā)生試驗(yàn)過程中始終粘附于溶出杯不同部位、而使溶出數(shù)據(jù)均一性較差的情況時(shí)，更推薦采用沉降藍(lán)。jue不建議采用自制沉降裝置，因其制作的不規(guī)范性會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)的難以重現(xiàn)性。
不推薦使用非法定或非標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)裝置。如卻有必要采用，但應(yīng)提供詳盡驗(yàn)證資料和充足理由，并充分驗(yàn)證其必要性與質(zhì)量可控性（即實(shí)驗(yàn)室間的可操作性、耐受性和易重現(xiàn)性）。如美G藥典第三~七法，決不能因價(jià)格昂貴而自行設(shè)計(jì)組裝，且由于其現(xiàn)階段該儀器尚難以推廣和普及，故筆者建議勿采用。如經(jīng)典的籃法與槳法無法正確表達(dá)出該樣品體外溶出特征，可在此基礎(chǔ)上進(jìn)行改裝，如針對(duì)栓劑或陰道制劑的體外溶出度研究與測(cè)定，即如此（詳見參照文獻(xiàn)[,]）。
 
4.4 轉(zhuǎn)速的擬定
4.4.1 既有觀念的錯(cuò)誤
由于50轉(zhuǎn)的攪拌強(qiáng)度被看作與中老年人體胃腸道蠕動(dòng)強(qiáng)度相當(dāng)，且由于患者大多為中老人群，故**該轉(zhuǎn)速?，F(xiàn)今G內(nèi)仍存在一種普遍看法，認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)^[]，其實(shí)這是錯(cuò)誤的。筆者在日本G家藥檢所進(jìn)修期間，經(jīng)導(dǎo)師指教、并親自采用USP溶出度校正片實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果為^[]：
l **弱級(jí)：槳板法/50轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）≈轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（樣品在籃外、即沉于杯底）
l 中級(jí)：槳板法/75轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/75轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）≈槳板法/50轉(zhuǎn)（樣品置于沉降籃內(nèi)）
l **強(qiáng)級(jí)：槳板法/100轉(zhuǎn)≈轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)（樣品在籃內(nèi)）≈槳板法/75轉(zhuǎn)（樣品置于沉降籃內(nèi)）。
猜測(cè)可能是當(dāng)年我G引入溶出度試驗(yàn)時(shí)將英文譯錯(cuò)所致；截止目前已有不少同仁來電來函反映上式的正確性。當(dāng)樣品置于沉降藍(lán)內(nèi)，在試驗(yàn)過程中始終處于杯底，由此受到的外來渦旋力將大于樣品任意漂浮或停滯于杯中某處，故其級(jí)別比不置于沉降藍(lán)內(nèi)高出一級(jí)。
4.4.2 需放寬試驗(yàn)參數(shù)時(shí)
不能隨意采用高于50轉(zhuǎn)速，因?yàn)檫@將極大地弱化對(duì)不同制劑/處方溶出行為的區(qū)分力。對(duì)于有必要放寬溶出度試驗(yàn)參數(shù)的情況，應(yīng)分別考察轉(zhuǎn)速為75~100轉(zhuǎn)和加入表面活性劑兩種方式，以更好地建立起體內(nèi)外相關(guān)性和能區(qū)分不用來源制劑內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)劣。
目前傾向于采用“不提高轉(zhuǎn)速、加入表面活性劑”方式，因?qū)τ谥欣夏昊颊?，雖胃腸道蠕動(dòng)較弱，但體內(nèi)存在膽堿類物質(zhì)，可用表面活性劑表達(dá)。但當(dāng)樣品在杯底出現(xiàn)錐度堆積、呈“小山狀”時(shí)，則傾向加大轉(zhuǎn)速、而非加入表面活性劑方式。
表面活性劑添加濃度研究應(yīng)從0.01％(w/v)起板、按照1、2、3、5級(jí)別逐步增加去“剖析”原研制劑（即逐步試驗(yàn)0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、2.0%和3.0%，9個(gè)濃度；另：配制溶出介質(zhì)、溶解表面活性劑以及無機(jī)鹽時(shí)，一定要采用加熱煮沸方式，切忌采用振搖或超聲），不建議采用3.0%以上濃度。當(dāng)兩級(jí)別間溶出曲線差異較為顯著時(shí)，則應(yīng)適當(dāng)增加中間濃度以進(jìn)一步研究。需強(qiáng)調(diào)的是：jue不建議不經(jīng)以上“循序漸進(jìn)”，而根據(jù)“漏槽條件”推斷出某濃度便直接擷?。ㄔ斠娪懻?）。
研究時(shí)應(yīng)注意不同來源的表面活性劑可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果帶來顯著性差異情況，如十二烷基硫酸鈉(SDS)的使用，現(xiàn)今愈發(fā)傾向在研究時(shí)采用市場(chǎng)某一主流品牌（分析級(jí)），并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中注明，以使其后試驗(yàn)的重現(xiàn)，jue不建議研究時(shí)采用市場(chǎng)上多個(gè)品牌、在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不注明的作法，費(fèi)時(shí)費(fèi)力、且導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無法預(yù)料。
綜上所述，若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未制訂50轉(zhuǎn)或采用了添加表面活性劑的介質(zhì)，就應(yīng)在研發(fā)資料和起草說明中予以詳盡驗(yàn)證和闡述。
4.4.3 **極端試驗(yàn)條件
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定的**極端條件建議為：槳板法/100轉(zhuǎn)、溶出介質(zhì)中加入3.0%表面活性劑。因目前上市的所有原研制劑，皆未有在此條件下沒有一個(gè)溶出介質(zhì)達(dá)不到85%（或80%）溶出量的產(chǎn)品；且在該條件下，如任何一個(gè)介質(zhì)中皆未有85%以上溶出量，亦可推斷該制劑猶如“石頭般堅(jiān)硬”，如此制劑在人體內(nèi)的生物利用度也就可想而知了，這一點(diǎn)對(duì)于創(chuàng)新藥的制劑研發(fā)具有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義。
溶出介質(zhì)中嚴(yán)禁添加有機(jī)溶劑。因?yàn)檫@將極大地降低體內(nèi)外相關(guān)性，嚴(yán)重背離溶出度試驗(yàn)應(yīng)用理念^[5]，是典型的“為了溶出合格而設(shè)定”的標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)對(duì)于人體而言，是不可能“先喝2兩白酒再吃藥的”。遺憾的是，G內(nèi)的一些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍有這樣的品種存在，值得深思。
若確實(shí)找不到一個(gè)理想溶出條件，說明現(xiàn)今的制劑手段尚無法解決該原料藥的溶解性，尚無法開發(fā)成適合人體吸收的制劑，此時(shí)則應(yīng)果斷、明智地放棄，使之休眠，直**開發(fā)出可解決其生物利用度的輔料。
4.4.4 特例
pH值特例：鑒于3.0%表面活性劑的加入，對(duì)于配制和試驗(yàn)操作皆會(huì)帶來極大困難，此時(shí)若在pH大于8.0的介質(zhì)中（即溶解度顯著提高的pH值）可找到一個(gè)較為溫和試驗(yàn)條件下**終溶出量達(dá)85%以上，則推薦采用該pH值，即便該值已背離人體正常生理值^[5]。美G藥典中“阿維A酸膠囊(Acitretin Capsule)”采用“籃法/100轉(zhuǎn)，pH9.6~10.0緩沖液中加3.0%SLS（十二烷基磺酸鈉）作溶出介質(zhì)，900ml，30分鐘，85%限度”的條件就是出于該考慮。
轉(zhuǎn)速特例：不推薦采用低于50轉(zhuǎn)的條件，除非針對(duì)特定劑型或特定工藝。如中G藥典“布洛芬緩釋膠囊”擬定30rpm。此時(shí)則應(yīng)格外注意儀器適用性，曾發(fā)現(xiàn)不同儀器間測(cè)定結(jié)果存在顯著差異情況（即低轉(zhuǎn)速下顯示出儀器間性能差異性）。又如懸浮劑一般采用25～50rpm，但對(duì)于出現(xiàn)錐度堆積的情況，可通過適當(dāng)增加槳速予以改善。
 
4.5 體積選擇
統(tǒng)一設(shè)定為900ml或1000ml。900ml與人體消化道內(nèi)的體液總體積較為接近，1000ml則是為便于計(jì)算。其他體積均無必要選擇。
**于中G藥典收載的第三法 —— 小杯法，是特定歷史時(shí)期產(chǎn)物（當(dāng)時(shí)液相不普及，對(duì)于小規(guī)格制劑，即便采用5cm吸收池，仍無法滿足紫外吸收度應(yīng)達(dá)0.2的**低要求，于是在第二法的基礎(chǔ)之上衍生改良而來）。由于該法不滿足當(dāng)初設(shè)計(jì)溶出儀時(shí)所追求的漏槽條件，更不符合大杯法所應(yīng)具有的流體力學(xué)特征，故截**目前其他各G藥典均未采用?，F(xiàn)今，隨著液相色譜儀在G內(nèi)已完全普及，即便再小規(guī)格，亦可通過各種措施解決準(zhǔn)確測(cè)定問題，故該法已無必要。因此，即便既有G內(nèi)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定該法，因原研制劑在研發(fā)和質(zhì)量控制時(shí)從未采用過該法，故強(qiáng)烈建議實(shí)驗(yàn)者一律改為大杯法。
 
5. 投樣量
之前曾有為滿足樣品**低定量限需要，采用一杯內(nèi)投入2片作法，現(xiàn)今采用HPLC法已皆可解決^[]，故投樣原則必須遵循單片樣品方式^[21]。
對(duì)于多計(jì)量的顆粒劑、混懸液、干混懸劑等劑型，可采用一次單位服用量投入。投入方式可采用：混勻后立即傾入已標(biāo)化的、帶有刻度的試管中5~10ml，即刻用滴管加樣品**刻度，傾入溶出杯中，并用溶出杯中液體清洗試管。
 
6. 測(cè)定法^[]
無論采用何法檢測(cè)，均應(yīng)牢固樹立“研發(fā)階段測(cè)定法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法應(yīng)區(qū)別對(duì)待”的科學(xué)理性理念。
6.1 研發(fā)時(shí)測(cè)定法
研發(fā)時(shí)，溶出測(cè)定工作量十分巨大，具不完全統(tǒng)計(jì)：速釋制劑仿制藥研發(fā)需測(cè)定約500條溶出曲線、緩控釋制劑需測(cè)定約1000條。如采用紫外法測(cè)定，就會(huì)有因需不斷篩選處方而采用各種/各來源輔料對(duì)紫外測(cè)定干擾的擔(dān)憂和為滿足紫外檢測(cè)需達(dá)0.2~0.8吸收度要求、而采取繁瑣稀釋步驟等的顧慮，故強(qiáng)烈建議采用HPLC法。關(guān)于如何高效準(zhǔn)確、快速便捷地測(cè)定大批量溶出度樣品請(qǐng)?jiān)旈唴⒖嘉墨I(xiàn)[23]，如此便可省時(shí)省力、事半功倍。
目前市售的G產(chǎn)“光纖全自動(dòng)測(cè)定溶出儀”、將光纖探頭插入溶出杯中直接測(cè)得一條完整曲線（可每隔20秒測(cè)定），雖是采用紫外法測(cè)定，但由于其數(shù)據(jù)處理程序中已設(shè)定了各種校正法去確保排除各種情形的輔料干擾，故值得肯定與推薦。
6.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)僅是一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度，工作量很小，故為考慮測(cè)定的方便性，在排除輔料干擾的前提下，可考慮采用紫外法測(cè)定；但如含量測(cè)定為液相，筆者則建議采用液相，尤其是對(duì)于膠囊劑、薄膜衣片、腸溶制劑和緩控釋制劑（囊殼、薄膜衣、腸溶衣、緩控釋制劑輔料極易干擾紫外測(cè)定）更是如此^[]。
溶出度均值如超出含量2.0%以上，則說明有干擾，此時(shí)就會(huì)造成不合格樣品誤判為合格情況的出現(xiàn)，必須予以查明和更改測(cè)定法。目前，G內(nèi)出現(xiàn)此種情況的品種愈發(fā)增多，蓋因采用了價(jià)廉劣質(zhì)的輔料所致，值得關(guān)注和警示。
 
7. 復(fù)方制劑
對(duì)于復(fù)方制劑，在遵循以上原則基礎(chǔ)上靈活選擇，不必拘泥于采用同一套參數(shù)?？筛鶕?jù)各組分情況，予以針對(duì)性擬定^[]。測(cè)定法**液相。
 
8. 如何正確看待驗(yàn)證結(jié)果與既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)以上2~7內(nèi)容 —— 如何制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原則，如驗(yàn)證結(jié)果與既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相符，則可參照采納；如不一致，則應(yīng)制訂更為科學(xué)、合理的溶出度試驗(yàn)參數(shù)與測(cè)定法。擬定者決不能墨守成規(guī)、畫地為牢，在知曉了既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不科學(xué)性、不客觀性的前提下，還照搬照抄、以訛傳訛！
 
9. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的漸進(jìn)性與完善性
應(yīng)強(qiáng)調(diào)指出的是：任何一個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都不是一成不變、不可更改的！研究者可根據(jù)產(chǎn)品在不同階段出現(xiàn)的特性和隨著對(duì)該產(chǎn)品研究的不斷深入，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)條件予以科學(xué)、客觀的更改與完善。甚**在使用溶出度試驗(yàn)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量控制時(shí)，亦可根據(jù)不同情形和需要采用不同方法。
l 如申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，隨著制劑工藝放大和處方優(yōu)化，更改申報(bào)臨床時(shí)的溶出度試驗(yàn)參數(shù)；
l 如省級(jí)藥檢所擬定藥典或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)，可針對(duì)不同來源樣品、擬定**具區(qū)分力的溶出介質(zhì)；
l 如企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，為保證批間樣品均一性，在完成既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定檢測(cè)的溶出介質(zhì)后，增加其他更能反映批間樣品波動(dòng)性的溶出介質(zhì)等等。
 
10. 溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定理念
由于溶出度試驗(yàn)是口服固體制劑的“靈魂”與“核心”所在，故如何科學(xué)、合理的擬定**關(guān)重要。其根本出發(fā)點(diǎn)為：制訂高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來撬動(dòng)制劑的深入研究，尤其是工藝藥劑學(xué)的研究與實(shí)踐。我G藥典或G家標(biāo)準(zhǔn)中部分品種出現(xiàn)的“加入有機(jī)溶劑”、“150轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速”、“ 加入高濃度表面活性劑”等，皆是與以上理念背道而馳的，蓋因這些品種低劣的制劑工藝所致，只好通過放寬溶出度試驗(yàn)條件來滿足，但此種藥物在人體內(nèi)的生物利用度可想而知了！
 
二、 針對(duì)創(chuàng)新藥^[5]
創(chuàng)新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中擬定溶出度試驗(yàn)的主要目的是為避免出現(xiàn)那些生物利用度不佳的處方/工藝制得樣品情況發(fā)生。如主成分在各pH值溶出介質(zhì)中溶解度幾近一致，則體外溶出行為的追求目標(biāo)一定是各條溶出曲線重合。如主成分在各pH值溶出介質(zhì)中溶解度相差較大，則體外溶出行為的追求目標(biāo)應(yīng)是盡可能地“抬高”低溶解度的那條溶出曲線，并力爭(zhēng)使其與其他曲線重合。
shou先篩選出生產(chǎn)工藝和處方輔料中影響生物特性的若干個(gè)關(guān)鍵性因素（如4個(gè)因素），通過正交設(shè)計(jì)或均勻設(shè)計(jì)得到數(shù)個(gè)處方（如10個(gè)），小試制得各處方樣品，分別進(jìn)行體外溶出曲線測(cè)定，根據(jù)以上目標(biāo)推斷出4個(gè)關(guān)鍵性因素的篩選方向，按此方向，再次通過正交設(shè)計(jì)或均勻設(shè)計(jì)得到10個(gè)處方構(gòu)成，再次進(jìn)行溶出曲線測(cè)定，如此重復(fù)下去進(jìn)行30~50個(gè)處方研究后，應(yīng)可尋找到：在某一介質(zhì)條件下能夠區(qū)分出這些制劑溶出的優(yōu)劣，即辨明“好、中、差”三個(gè)處方。然后通過動(dòng)物試驗(yàn)（可以從小鼠過渡到大鼠，再過度到Beagle犬）驗(yàn)證這三種處方在動(dòng)物體內(nèi)生物利用度的差異性，并**好與體外溶出曲線的差異性建議起相關(guān)性（兩者可不斷趨同）；**后規(guī)?；a(chǎn)出**為優(yōu)良處方的制劑進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)驗(yàn)證后，按照以上思路制訂該產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度試驗(yàn)參數(shù)即可。
 
三、討論
1. 非pH值依賴型制劑 —— **制劑的**表達(dá)。
經(jīng)研究表明：隨年齡增長(zhǎng)，人體內(nèi)胃酸分泌逐漸減少，正常人群胃內(nèi)pH值1.2~7.6、十二指腸pH值3.1~6.7、小腸pH值5.2~6.0^[]，可謂千變?nèi)f化。一個(gè)優(yōu)良制劑，應(yīng)在人體內(nèi)無論何種pH值環(huán)境下均有較為相同的釋放行為，從而保證在各種環(huán)境下皆有吸收、皆有目標(biāo)生物利用度。尤對(duì)于緩控釋制劑，由于在體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)、“途徑”各種pH值，更應(yīng)具備此種“特征體外表現(xiàn)”。這便是制劑研發(fā)人員所應(yīng)追求的“**制劑的**表達(dá) ——體外多條溶出/釋放曲線重合”目標(biāo)，即應(yīng)盡可能研制出“非pH值依賴型制劑”。雖然這一目標(biāo)某種程度上受到溶解度或輔料性能影響，但經(jīng)對(duì)眾多原研品的測(cè)定表明：jue大部分藥物均具有以上這些溶出特征，可見原研品在制劑研發(fā)上的投入與深入，而我G現(xiàn)今已上市的仿制藥在該體外表觀上相差甚遠(yuǎn)，其主要差距其實(shí)是對(duì)工藝藥劑學(xué)的認(rèn)知不足與該方面人才的匱乏。這也為我們指明了努力方向與奮斗目標(biāo)！
 
2. 既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的局限性、歷史性和利益性
2.1G內(nèi)既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
由于眾多歷史原因和制訂/審核人員當(dāng)時(shí)認(rèn)知的局限性，部分品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是秉承“溶出度跟著制劑走”—— 即為了讓該品種所有G內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品均合格；為了找到一個(gè)緩控釋條件而體現(xiàn)緩控釋性特性，這樣一個(gè)背道而馳的錯(cuò)誤理念制訂而成。從已發(fā)表的眾多溶出度研究文章和自2008年G家藥監(jiān)局開始實(shí)施的“全G評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)所進(jìn)行的探索性研究結(jié)果”中已充分體現(xiàn)，此處不再贅述。
2.2 英G(BP)/歐洲藥典(EP)
無論是原料藥還是制劑的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)，該G藥典均將各雜質(zhì)、色譜條件、系統(tǒng)適用性等關(guān)鍵性參數(shù)羅列得清清楚楚、一目了然；但收載的制劑卻很少、口服固體制劑更少，甚**有些難溶性口服固體制劑、緩控釋制劑竟然未制訂溶出度檢測(cè)項(xiàng)^[]。蓋因溶出度試驗(yàn)作為評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)優(yōu)良與否的核心指標(biāo)，不便公開而已，故索性不予登載。
2.3 日本藥典(JP)
表現(xiàn)形式完全同英G/歐洲藥典，即便收載了溶出度試驗(yàn)項(xiàng)，也往往標(biāo)注為“略”或“詳見局外規(guī)”。蓋因日本藥品審評(píng)部門和G家藥檢所意識(shí)到溶出度試驗(yàn)重要性后，伴隨1998年開始實(shí)施的“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，將溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)匯編成《日本橙皮書》（亦稱《局外規(guī)》）單獨(dú)出版。
2.4 美G藥典(USP)
是各G藥典中溶出度試驗(yàn)**具參考價(jià)值的文獻(xiàn)，但我們亦應(yīng)了解其產(chǎn)生過程與背景：USP一般在該藥品行政保護(hù)到期前向原研企業(yè)和各仿制企業(yè)（FDA已批準(zhǔn)、尚未上市銷售）發(fā)出邀請(qǐng)函告知將收載該品種，希望各單位提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)各單位提供的溶出度試驗(yàn)參數(shù)不同時(shí)（仿制藥“殊途同歸”的體現(xiàn)），USP不予統(tǒng)一、全部登載，因?yàn)檫@些標(biāo)準(zhǔn)均經(jīng)FDA審核通過，產(chǎn)品皆為生物等效，這就是我們有時(shí)會(huì)看到個(gè)別品種會(huì)登載數(shù)個(gè)溶出度試驗(yàn)條件的原因所在。一般情況下：TSET1為原研品。如僅登載一個(gè)條件，一般也是由原研企業(yè)提供的。
然而，即便如此亦不建議制訂者直接擷取，因原研品自上市到**保護(hù)期結(jié)束期間，歷經(jīng)大量的、各人群的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，原研企業(yè)可能仍在不斷針對(duì)處方與工藝進(jìn)行優(yōu)化和完善，且樣品生產(chǎn)規(guī)模也早已遠(yuǎn)大于**初臨床申報(bào)時(shí)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是那時(shí)產(chǎn)生），因此有些品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已不能準(zhǔn)確、客觀地反映現(xiàn)今上市品所具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，故筆者仍是強(qiáng)烈建議參照前述試驗(yàn)思路 —— 必須購買來現(xiàn)階段上市品進(jìn)行研判。如“尼莫地平片”，BP和USP皆擬定溶出介質(zhì)中添加0.3%表面活性劑，中G藥典完全相同，可經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：原研品在0.0~0.3%溶出介質(zhì)中，溶出曲線幾乎沒有任何變化（**終溶出量皆達(dá)85%以上，完全可以不添加），而G內(nèi)眾多仿制品卻迥然不同：為0.0%溶出介質(zhì)時(shí)，釋放量很少。這充分啟示我們：對(duì)原研品的質(zhì)量評(píng)估不能畫地為牢似地照搬照抄既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
2.5 《日本橙皮書》^[]
日本自1998年開始實(shí)施“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”以來，在《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》、《規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》、《口服固體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》和《固體制劑改變劑型后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》等一系列指導(dǎo)原則出臺(tái)的背景基礎(chǔ)上，開始陸續(xù)出版《日本醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報(bào)集（即日本橙皮書與參比制劑目錄，官方網(wǎng)址為：http://www.jp-orangebook.gr.jp/）》。截止2010年底，共進(jìn)行了670個(gè)品種的編撰工作，其中詳細(xì)羅列了每一品種的“解離常數(shù)”、“在4種pH值溶出介質(zhì)中的溶解度”、“在各pH值溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性”（“3. 采用多條溶出曲線循序漸進(jìn)剖析原研制劑”項(xiàng)下已述）、“4條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線”、“溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”，一些品種還有“主成分對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”、“雜質(zhì)對(duì)照品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”等信息。2011年1月，G家藥品審評(píng)中心組織翻譯了這些品種，并在其官方網(wǎng)站(www.cde.org.cn)主頁右側(cè)建立了《日本溶出曲線數(shù)據(jù)庫專欄查詢系統(tǒng)（中文翻譯版）》^[]。
 
2.6美GFDA公布的“溶出曲線數(shù)據(jù)庫”
美GFDA-CDER（藥品審評(píng)中心）屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部（by the Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs），為提高仿制藥內(nèi)在品質(zhì)、強(qiáng)化各項(xiàng)審評(píng)規(guī)范，從2004年初開始效仿日本，從多種溶出介質(zhì)中遴選出**能反映內(nèi)在品質(zhì)的一個(gè)溶出介質(zhì)匯編成集，登載于該部官方網(wǎng)站：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm，并于每季度更新一次。截止2011年**季度，已進(jìn)行了約900個(gè)品種的披露。列舉如下：

Drug Name	Dosage Form	USP Apparatus	Speed (RPMs)	Medium	Volume (mL)	Recommended Sampling Times (minutes)	Date Updated
Abacavir Sulfate	Tablet	II(Paddle)	75	0.1N HCl	900	5, 10, 15, and 30	03/22/2006

同時(shí)，該部歡迎大家來電來函，對(duì)收載的參數(shù)提出異議和修改意見。關(guān)于該數(shù)據(jù)庫的說明與答疑內(nèi)容亦十分重要（http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm073197.htm），請(qǐng)讀者自行瀏覽，此處不再贅述。
2.7 進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
由于溶出度試驗(yàn)的重要性，不排除會(huì)有一些企業(yè)故意放寬溶出度試驗(yàn)參數(shù)，從而確保進(jìn)口的各批樣品均符合規(guī)定的“利益性色彩存在”。這實(shí)際上也對(duì)我們的審評(píng)員和試驗(yàn)復(fù)核人員的技術(shù)水準(zhǔn)和專業(yè)把握提出了更高要求。建議仍是秉承以上思路進(jìn)行研判。
 
3. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可不擬定溶出度試驗(yàn)品種和仿制藥研發(fā)時(shí)可申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)品種
口服固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中并非一定要擬定溶出度檢查項(xiàng)，當(dāng)原料藥屬于寬治療指數(shù)藥物、并為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)**類藥物——高溶解性、高滲透性，且采用槳板法/50轉(zhuǎn)，制劑可在**少四種溶出介質(zhì)中均達(dá)30分鐘85%以上溶出量，同時(shí)輔料量與主藥量相比未超過30%，輔料中也未加入表面活性劑、甘露醇和山梨醇^[]（因?yàn)檫@些輔料可造成溶出度試驗(yàn)對(duì)生物等效預(yù)測(cè)的誤判）時(shí)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中就可不擬定溶出度檢查，僅采用崩解時(shí)限予以控制^[]。因?yàn)榇祟愔苿┰谖竷?nèi)（任何pH值）的崩解、吸收已不受胃排空時(shí)間的影響。拉米夫定片（0.1g規(guī)格）^[]質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)便如此。
當(dāng)原研品屬于此類制劑時(shí)，仿制藥研發(fā)亦必須具有以上各特性，此時(shí)則可申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)，不過建議溶出曲線的測(cè)定應(yīng)**少為5~6條^[24]。世界衛(wèi)生組織于2010年11月公布了31個(gè)此類藥物清單，并對(duì)每一藥物予以了詳解^[]：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）、乙酰唑胺、阿昔洛韋、鹽酸阿米替林、阿替洛爾、磷酸氯喹、硫酸氯喹、鹽酸氯喹、西咪替丁、鹽酸環(huán)丙沙星、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、鹽酸強(qiáng)力霉素、二鹽酸乙胺丁醇、呋塞米、布洛芬、異煙肼、拉米夫定、左氧氟沙星、鹽酸甲氟喹、甲硝唑、鹽酸甲氧氯普胺、強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松、鹽酸普奈洛爾、吡嗪酰胺、硫酸奎納定、鹽酸雷尼替丁、利福平、鹽酸維拉帕米、甲硝唑。
藥物滲透性可通過某些網(wǎng)站查詢，如美G口服藥物傳遞研究公司（Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，簡(jiǎn)稱TSRL公司）網(wǎng)站就提供該項(xiàng)服務(wù)，查詢網(wǎng)址為：http://www.tsrlinc.com/resources/services/。
 
4.  溶出儀的校正與校正片使用
現(xiàn)今，各儀器廠商皆已具備對(duì)儀器進(jìn)行機(jī)械校正的能力。在這基礎(chǔ)之上，幾乎皆可通過校正片（美G/中G藥典出品）測(cè)試。如無法通過，則是溶出杯問題。蓋因在手工燒制底部時(shí)，無法均一性地制得內(nèi)部完整半球形（燒制厚度不一所致），如圖所示。此時(shí)，需更換溶出杯后再行測(cè)試。故建議使用時(shí)，安裝位置、槳桿、溶出杯三者皆應(yīng)統(tǒng)一固定^[]。
 
圖1 溶出杯底部呈不規(guī)則形狀

圖2 俯視溶出杯底部
 
5.  對(duì)“漏槽條件”的再認(rèn)知
    漏漕條件的定義為：溶出介質(zhì)體積應(yīng)大于溶解藥物主成分（該量為制劑**大規(guī)格量）所需體積的**少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。該理念是美G學(xué)者在設(shè)計(jì)溶出儀設(shè)備、斟酌溶出杯體積時(shí)，根據(jù)當(dāng)時(shí)已上市的大部分藥物后設(shè)計(jì)的折中體積?，F(xiàn)今，由于溶出杯體積已固定（900~1000ml），因此若以此為出發(fā)點(diǎn)，根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度來推算采用“何種溶出介質(zhì)”或“添加多少濃度的表面活性劑”，將極大地忽視“藥物制劑”作用，即是對(duì)“藥劑 —— 就是改善藥物水難溶性程度”這一概念的擯棄。故筆者認(rèn)為，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗(yàn)應(yīng)用中已無用武之地。歸根結(jié)底，還是要取原研制劑，采用溶出曲線循序漸進(jìn)般予以分析和辨明。
 
6.  需擬定溶出度檢查的劑型
    除通常的口服片劑與膠囊劑外，難溶性藥物的顆粒劑/散劑亦需擬定溶出度檢查項(xiàng)，因?yàn)榇朔N劑型同樣存在主成分在體內(nèi)釋放、吸收過程^[]。對(duì)于咀嚼片，服用時(shí)雖要求“咀嚼后吞下”，但考慮到可能有部分患者誤當(dāng)作普通片，故為保證該情況下藥物仍能在體內(nèi)快速崩散、溶出，發(fā)揮療效，美G藥典中幾乎所有咀嚼片皆擬定了溶出度檢查^[]，而我G目前尚未制訂，值得借鑒。
 
7.  對(duì)“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)所發(fā)揮作用”的再認(rèn)識(shí)
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度試驗(yàn)，由于僅是一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的擬定。故即便經(jīng)過以上嚴(yán)謹(jǐn)、周密、科學(xué)、全面的驗(yàn)證予以了確定，但在全面評(píng)價(jià)藥物內(nèi)在品質(zhì)上仍會(huì)捉襟見肘、以偏概全，尤考證不同來源同一制劑品質(zhì)差異性方面，更顯不足。此時(shí)。則強(qiáng)烈推薦進(jìn)行溶出曲線、乃**多條溶出曲線的測(cè)定比對(duì)工作。現(xiàn)今，G際衛(wèi)生組織針對(duì)不同來源的同一制劑的質(zhì)量監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)已全面引入此法^[]；日本對(duì)上市仿制藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)也將溶出度試驗(yàn)單列（其他項(xiàng)目仍是由地方藥檢所負(fù)責(zé)），由G立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所（即G家藥品檢驗(yàn)所）藥品部親**持指導(dǎo)“如何采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”工作，并與《藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程》的實(shí)施相輔相成^[]。
我G藥監(jiān)部門每年均要進(jìn)行大量的市場(chǎng)抽查監(jiān)測(cè)檢驗(yàn)，僅按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)往往不能更深層次反映問題存在，故筆者強(qiáng)烈建議引入該套評(píng)價(jià)體系。自2008年，G家食品藥品監(jiān)督管理局開展“G家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”以來，已將該理念與作法貫徹并實(shí)施，取得顯著效果。
 
8. 期待與展望
制藥行業(yè)作為“高科技行業(yè)”的核心體現(xiàn)就是制劑，具體細(xì)化**“固體制劑的工業(yè)藥劑學(xué)”，而該點(diǎn)又是與體外溶出度試驗(yàn)密不可分、相輔相成的。我們只有把握住這一要點(diǎn)，才能“四兩撥千斤”般地“一針見血”地抓住事物本質(zhì)，進(jìn)而推動(dòng)行業(yè)發(fā)展整合與優(yōu)勝劣汰。
 
感謝閱讀此文的讀者，讓我們攜手來夯實(shí)G產(chǎn)仿制藥發(fā)展基石，來共同培養(yǎng)G產(chǎn)仿制藥成長(zhǎng)土壤。為了G產(chǎn)制劑“勵(lì)精圖治、殺出重圍”的那**早日到來，讓我們黽勉同行、砥礪同心！再次感謝您的閱讀！
 
 謝沐風(fēng). 改善溶出度評(píng)價(jià)方法，提高固體藥物制劑水平. 中G醫(yī)藥工業(yè)雜志 2005,7(36),447~451
 
 謝沐風(fēng). 溶出度研究系列（一）.中G藥品標(biāo)準(zhǔn)， 2005,6(6):42~46.
 
 謝沐風(fēng). 溶出度研究系列（二）.中G藥品標(biāo)準(zhǔn)，2006,1(7):48~51.
 
 USP33-NF28 <1092 THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT AND VALIDATION>
 
 FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral Products 和 FIP/AAPS Guidelines for Dissolution/In Vitro Release Testing of Novel/Special Dosage Forms*【G際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)(International Pharmaceutical Federation/FIP)頒布的“口服固體制劑試驗(yàn)指導(dǎo)原則”和“新劑型體外溶出度/釋放度試驗(yàn)指導(dǎo)原則”】  摘自官方網(wǎng)站（http://www.fip.org → Pharmaceutical Sciences and the FIP Special Interest Groups → Dissolution/Drug Release）
 
 謝沐風(fēng). 溶出曲線相似性的評(píng)價(jià)方法  中G醫(yī)藥工業(yè)雜志 2009,4(40):
 
 謝沐風(fēng)、張啟明等.  G外藥政部門采用溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的情況簡(jiǎn)介. 中G藥事，2008,3(22):257-261.
 
 
 謝沐風(fēng). 提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)品質(zhì)提升，帶動(dòng)行業(yè)發(fā)展 —— 議如何促進(jìn)G產(chǎn)藥品的質(zhì)量 中G醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007,11(38):
 
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 青柳伸男. 日本薬局方溶出規(guī)格の設(shè)定方針について 獨(dú)立行政法人-醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)(http://www.pmda.go.jp) → 日本薬局方 → 技術(shù)情報(bào)【摘自日本G厚生省G家藥品審評(píng)中心網(wǎng)站 → 日本藥典 → 技術(shù)情報(bào)  如何制訂溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/青柳伸男撰寫】
 
 用于艾滋病、瘧疾和結(jié)核治療的多來源（仿制）制劑(FPPs)預(yù)認(rèn)證文件提交指導(dǎo)原則（補(bǔ)充1）  摘自世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站【http://www.who.int / → Programmes and projects → Prequalification of Medicines Programme → 點(diǎn)“中文” → 點(diǎn)“繼續(xù)” → 點(diǎn)“仿制藥 (Generics)” → 點(diǎn)“補(bǔ)充1”】
 
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 謝沐風(fēng) 高效、準(zhǔn)確、快捷地測(cè)定大批量溶出度樣品. 中G醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010,7(41):
 
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 謝沐風(fēng).  溶出度測(cè)定中應(yīng)注意的若干問題. 中G醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006,12(37):859-862
 
 附件5 — 固定劑量復(fù)方制劑注冊(cè)指導(dǎo)原則  摘自世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站【http://www.who.int / → Programmes and projects → Prequalification of Medicines Programme → 點(diǎn)“中文” → 點(diǎn)“繼續(xù)” → 固定劑量聯(lián)合用藥（FDCs)】
 
 何仲貴等譯 （美）沃特貝恩德(Waterbeemd,H.van)等著 《藥物生物利用度》 化學(xué)工業(yè)出版社 2007年第1版
 
 BP2009年版光盤 以“Prolonged-release”搜索品種名稱即可。
 
 青柳伸男. 日本のジェネリック醫(yī)薬品は世界で**も厳しい基準(zhǔn)により承認(rèn)されている  月刊ジェネリック， 6，7-9 (2003)【題目：日本仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是世界上**嚴(yán)格的仿制藥標(biāo)準(zhǔn)】
 
 摘自G家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站【www.cde.org.cn → 新聞中心 → 工作動(dòng)態(tài)→ 通知公告 → （第2頁）20110128 CDE網(wǎng)站開通“日本藥品體外溶出試驗(yàn)信息庫”的通知】
 
 金少鴻，寧保明譯 《世界衛(wèi)生組織藥品標(biāo)準(zhǔn)**委員會(huì)第40次技術(shù)報(bào)告（世界衛(wèi)生組織技術(shù)報(bào)告叢書）》附錄7-多來源（仿制）藥品：建立可互換性注冊(cè)要求指導(dǎo)原則 中G醫(yī)藥科技出版社 2009年第1版。
 
 新醫(yī)薬品の規(guī)格及び試験方法の設(shè)定について  獨(dú)立行政法人-醫(yī)薬品醫(yī)療機(jī)器総合機(jī)構(gòu)(http://www.pmda.go.jp) → G際関係業(yè)務(wù) → ICH → Quality品質(zhì)/品質(zhì)に関するガイドライン【摘自日本G厚生省G家藥品審評(píng)中心網(wǎng)站 → G際協(xié)調(diào)事務(wù)(ICH) → 品質(zhì)保證 《新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各檢測(cè)項(xiàng)目與測(cè)定方法擬定指導(dǎo)原則》】
 
 G家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)WS-802(X-588)-2002 拉米夫定片（葛蘭素史克制藥-蘇州有限公司出品）
 
 Biowaiver monographs 【G際藥學(xué)聯(lián)合會(huì)(International Pharmaceutical Federation/FIP)頒布的“可豁免生物等效性試驗(yàn)藥物清單”】 摘自官方網(wǎng)站（http://www.fip.org → Pharmaceutical Sciences and the FIP Special Interest Groups → BCS and Biowaiver → Biowaiver monographs）
 
 寧保明，張啟明主譯 漢森(Hanson)等著 《溶出度試驗(yàn)技術(shù)（第3版）》第24和45頁 中G醫(yī)藥科技出版社，2007年第1版
 
 謝沐風(fēng). 關(guān)于擬定水難溶性藥物顆粒劑（口服干混懸劑）溶出度檢查的建議  中G醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006,6(37):
 
 關(guān)于咀嚼片溶出度技術(shù)要求的探討 藥品技術(shù)評(píng)價(jià)文集（第二輯） 中G醫(yī)藥科技出版社 2008年出版 第64項(xiàng)
 
 Theo G. Dekker等著, 作為WHO生產(chǎn)資格預(yù)認(rèn)證(PQ)項(xiàng)目一部分的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒產(chǎn)品的持續(xù)性監(jiān)測(cè)  摘自世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站【http://www.who.int / → Programmes and projects → Prequalification of Medicines Programme → 點(diǎn)“中文” → 點(diǎn)“繼續(xù)” → 藥品的監(jiān)測(cè)(Ongoing monitoring)文檔】
 
 【G外考察】丁麗霞黨委副書記等三人隨G家食品藥品監(jiān)督管理局稽查局團(tuán)組赴日交流(2009-10-30) “G家計(jì)劃中對(duì)仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的溶出試驗(yàn)由G立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所負(fù)責(zé)” 摘自中G食品藥品檢定研究院網(wǎng)站(http://www.nicpbp.org.cn) → 工作動(dòng)態(tài) → G際交流