當(dāng)藥品處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)地點(diǎn)和生產(chǎn)規(guī)模等發(fā)生變更后，**需要驗(yàn)證的問題就是變更前后產(chǎn)品質(zhì)量是否保持一致。對(duì)于口服固體制劑而言，溶出度或釋放度對(duì)比研究是比較變更前后產(chǎn)品相似性或差異程度的一個(gè)重要工具。為保證該對(duì)比研究能提供有效的信息，shou先此項(xiàng)研究需要結(jié)合藥物的生物學(xué)性質(zhì)及制劑特性展開，其次要采用合理的方法對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本文將針對(duì)普通口服制劑的溶出對(duì)比研究提出一些建議。
一、 實(shí)驗(yàn)方法
    為保證測定結(jié)果具有一定的統(tǒng)計(jì)意義，并且盡可能減少其他變量的影響，試驗(yàn)中需關(guān)注以下問題：
    （1）變更前后樣品測試需采用相同的儀器，盡可能在同**進(jìn)行。 
    （2）一般每批樣品**少采用12個(gè)劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12粒）進(jìn)行測定。除0時(shí)外，一般**少選擇3個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測定，如5、15、30、45min，或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直到藥物溶出90%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)藥物溶出百分比，繪制每批樣品藥物溶出曲線。
    （3）除0時(shí)外，第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)不得過20%，從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)****后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%[參考文獻(xiàn)1]。
    下面根據(jù)原料藥生物學(xué)性質(zhì)的不同，分類闡述：
    1．原料藥屬于高溶解性，高滲透性的
    此類藥物溶出比較建議shou先選擇在900mL0.1N HCl中進(jìn)行，可采用藥典收載的轉(zhuǎn)藍(lán)法（轉(zhuǎn)速100rpm），也可選擇藥典收載的槳法（轉(zhuǎn)速50rpm）。如果15分鐘內(nèi)（一般認(rèn)為餐后胃平均保留T50%是15-20分鐘）藥物溶出85%以上，則不需要再比較其他pH條件下或介質(zhì)中藥物溶出情況。如果15分鐘內(nèi)藥物溶出未達(dá)到85%，則需要按下述2或3對(duì)變更前后溶出行為進(jìn)行比較。
    2．原料藥屬于高溶解性，低滲透性的
    此類藥物由于滲透性低而溶解性好，藥物的滲透性是體內(nèi)吸收的限速步驟，而主要不取決于制劑的溶出。因此， 一般不需要在不同PH條件下考察產(chǎn)品變更前后溶出情況。溶出比較研究可選擇質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的檢查方法進(jìn)行，如標(biāo)準(zhǔn)中未收載溶出度檢查方法，可選擇產(chǎn)品申請(qǐng)上市注冊(cè)時(shí)質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察中選擇的溶出度檢查方法。
    3．原料藥屬于低溶解性、高滲透性的
    由于此類藥物滲透性高，藥物的溶出過程可能是體內(nèi)吸收的限速步驟，因此，建議考察不同PH條件下變更前后產(chǎn)品溶出情況，可選擇水、0.1N鹽酸及pH 4.5-7.5緩沖液三種介質(zhì)進(jìn)行比較。對(duì)于膠囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或人工腸液進(jìn)行。如無特殊情況，溶出比較研究一般不使用含有機(jī)溶劑的介質(zhì)（如乙醇-水體系）進(jìn)行。如有充分的依據(jù)，介質(zhì)中可使用適量的表面活性劑。如果原料藥或處方中輔料屬于PH非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用2種緩沖體系進(jìn)行。
二、統(tǒng)計(jì)分析方法
    變更前后溶出曲線比較可采用適宜的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行。
    溶出曲線比較可采用模型依賴法，即一些用于描述藥物溶出曲線的數(shù)學(xué)模型，如線性模型、Weibull模型等。進(jìn)行此類統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，一般先根據(jù)變更前的代表性批次的溶出曲線，選擇**合適的模型，建議采用不超過三個(gè)參數(shù)的模型（例如線性、二次方、對(duì)數(shù)、概率和Weibull模型），再對(duì)模型的參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，基于對(duì)已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)批次的測試單位（例如膠囊或片）的匹配模型的參數(shù)變化設(shè)置相似區(qū)間，以測試批次和參比批次間的模型參數(shù)計(jì)算MSD，估計(jì)在兩個(gè)批次間真實(shí)差別的90%可信區(qū)間，比較可信區(qū)間和相似區(qū)間的限度。如果可信區(qū)間是在相似區(qū)間的范圍內(nèi)，則認(rèn)為測試批次與參比批次有相似的溶出曲線。
    溶出曲線比較也可選擇非模型依賴方法，如可通過計(jì)算相似因子f2比較變更前后溶出行為的相似性，當(dāng)f2數(shù)值在50-100范圍認(rèn)為兩條溶出曲線是相似的。
    f2=50log{[1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2]-0.5100}
    上述公式中n為時(shí)間點(diǎn)（n≥3），Rt是變更前制劑藥物溶出平均百分?jǐn)?shù)，Tt是變更后制劑藥物溶出平均百分?jǐn)?shù)。采用相似因子比較法需滿足以下條件：
    ●  取樣時(shí)間點(diǎn)除0時(shí)外，**少有3個(gè)
    ●  每個(gè)處方樣品**少采用12個(gè)劑量單位
    ●  只能有一個(gè)時(shí)間點(diǎn)藥物溶出達(dá)到85%以上
    ●  從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)****后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%
    ●保證藥物溶出90%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)
    如果藥物在15min內(nèi)溶出達(dá)到85%以上，可以認(rèn)為兩批產(chǎn)品溶出行為是相似的，不需要通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)數(shù)據(jù)分析判定。
【附注】
    1 藥物的水溶解性
    主要反應(yīng)藥物在生理PH條件下的溶解性情況。研究工作一般在37±1℃條件下，pH1—7.5的水性介質(zhì)中進(jìn)行測定，繪制被測藥物的pH—溶解度曲線?？筛鶕?jù)藥物的離子化特性選擇pH測定點(diǎn)，例如，當(dāng)藥物的pka為3—5時(shí)，藥物的溶解度建議在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5處測定。藥典收載的緩沖溶液可用于藥物溶解度的研究。
    藥物水溶解性可根據(jù)pH1—7.5范圍溶解藥物單次**大給藥劑量的介質(zhì)的體積來決定。在pH1—7.5范圍，如果單次**大給藥劑量的藥物可溶于不多于250 ml的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。
    2 藥物的滲透性
    藥物滲透性分類以測定藥物透過人體腸壁膜量為直接依據(jù)，而藥物在人體吸收程度（指藥物吸收比例，而不是系統(tǒng)生物利用度）只是間接依據(jù)。
    藥物滲透性的測定可采用人體實(shí)驗(yàn)方法或其他能預(yù)測藥物體內(nèi)吸收程度的非人體實(shí)驗(yàn)方法。人體實(shí)驗(yàn)方法包括質(zhì)量平衡法、**生物利用度法和小腸灌流法等。利用未標(biāo)記穩(wěn)定同位素或標(biāo)記放射性同位素進(jìn)行的藥物藥代動(dòng)力學(xué)質(zhì)量平衡研究可以反映藥物的吸收程度，但對(duì)多數(shù)藥物研究結(jié)果顯示，此方法測定結(jié)果變異程度大，一般優(yōu)先考慮采用其它方法。以靜脈注射給藥為對(duì)照，測定口服給藥的**生物利用度某些情況下可以間接反映藥物吸收情況，如無法證明藥物在胃腸道內(nèi)是否穩(wěn)定的情況下，藥物吸收程度達(dá)到90%以上時(shí)，該藥物被認(rèn)為是高滲透性的。其他能預(yù)測藥物體內(nèi)吸收程度的非人體實(shí)驗(yàn)方法也可作為判定藥物滲透性的依據(jù)，如使用適宜的動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)或在體灌腸研究，使用人或動(dòng)物腸組織切樣進(jìn)行體外滲透性實(shí)驗(yàn)，體外表皮單細(xì)胞培養(yǎng)通透性實(shí)驗(yàn)。上述實(shí)驗(yàn)可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行?？紤]藥物在透過胃腸壁膜前可能會(huì)有部分降解，為證明藥物從胃腸道消除是由于藥物透過胃腸壁膜而不是發(fā)生降解，研究中需注意考察藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性。多數(shù)情況下，一種實(shí)驗(yàn)方法已經(jīng)可以說明藥物的滲透性（如90%以上的藥物可在尿中回收）。當(dāng)一種方法不能確定藥物的通透性時(shí)，可用兩種不同的方法。此外，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)或某種理化性質(zhì)（如分配系數(shù)等）也可為藥物滲透性提供有用的信息。
    對(duì)于前體藥物，其滲透性取決于前體藥物向藥物轉(zhuǎn)化的機(jī)制和部位。如果前藥在透過腸壁膜后轉(zhuǎn)化為藥物，則需測定前藥的滲透性；反之，如果前藥在胃腸道內(nèi)已就轉(zhuǎn)化為藥物，則應(yīng)測定藥物的滲透性
【參考文獻(xiàn)】
1、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).